6月肝癌月报：一线双达组合/多纳非尼“双响炮”，二线百济PD-1“姗姗来吃"

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“MedWatch肝癌月报”由医药魔方Med与肿瘤学快讯联合出品。我们将和你一起，追踪肝癌重磅研究进展、临床实践变迁，以及未来是如何到来的。本期精选了2021年6月1日至6月30日之间发布的6篇重磅文献及相关评论。

点击蓝色标题可查看研究详情，部分原始文献可以在医药魔方Med公众号后台回复“肝癌01 ”一键获得。

1、Lancet Oncol | 信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（IBI305）vs 索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌（ORIENT-32）：一项随机、开放、II/III期临床试验

目前，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合方案用于晚期肝细胞癌一线治疗已被FDA/NMPA/EMA批准，PD1/PDL1抑制剂+VEGF-A抗体是一个有潜力的靶点联合方案。ORIENT-32研究旨在评估PD1抑制剂信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（IBI305）对比索拉非尼用于晚期肝细胞癌一线治疗的效果，该研究入组人群中94%存在HBV感染。

针对中国人群开展的ORIENT-32研究于2020年ESMO Asia上已报道主要结果，基于此，2021年6月28日NMPA批准“达伯舒（信迪利单抗注射液）联合达攸同（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗”。日前，《柳叶刀·肿瘤学》杂志上发表了该研究的详细数据。

朱小东点评：双达组合类似于罗氏公司的T+A组合（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），都是一种免疫治疗加上一种抗血管生成治疗。与索拉非尼作为对照，患者从双达组合治疗中的获益程度也与T+A组合相似（以HR为评价指标）。双达组合是国内的信达公司开发的药物，在售价上要比进口的T+A方案便宜很多。

国内公司开发的药物尽管在创新性上不算强，但是能给病人提供更廉价的选择，一定程度上也牵制了进口药物的售价。受竞争影响，进口T+A方案用于肝癌的治疗，刚刚获批肝癌适应症时每年的治疗费用在三十多万元，近期下降到了十来万元。对于国内的研究型医生而言，有了国内药厂的帮助，也可以做一些临床探索。而以往，临床医生请外资药厂免费提供药物开展临床试验，往往比较困难、流程长、成功率不高。

2、JCO | 多纳非尼 vs 索拉非尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌：一项随机、开放、平行对照的II/III期试验

ZGDH3研究将多纳非尼与索拉非尼进行头对头对比，评估其一线治疗晚期肝细胞癌的效果，研究设计为达到非劣效性后推优效。一共入组了 668 例未接受系统治疗的中国晚期肝癌患者，多数存在HBV感染，BCLC C期为主，存在门脉累及和/或肝外转移的患者占73%。2020年ASCO会议上，ZGDH3研究已经报道了主要终点结果，本次JCO杂志上发表了该研究的详细数据。

主要终点方面，相对于索拉非尼，多纳非尼显著改善患者的 OS，两组的中位 OS 分别为12.1 月和 10.3 月（HR=0.831，P=0.0363）。次要终点方面，中位 PFS 分别为 3.7 月和 3.6 月（P=0.2824），ORR 分别为 4.6% 和 2.7%（P=0.2448），两组之间没有统计学差异。

在 3 级及以上的毒性方面，多纳非尼有一些优势，两组的发生率分别是 57.4% 和 67.5%（P=0.0082），而 SAE 的发生率分别是 16.5% 和20.2%，两组没有统计学差异(P=0.2307)。

朱小东点评：这项研究的结果难以解读。一个药物要延长生存期，一般要通过争取 ORR 并推迟 PFS 来实现。索拉非尼的神话是不提高 ORR，只推迟 PFS 就可以延长生存；而多纳非尼的奇迹在于既不争取 ORR，也不推迟 PFS，也能赢得生存的优势。

从数据上看，多纳非尼和索拉非尼的抗肿瘤活性相似（PFS 和 ORR 都没有差别），但是 OS 却出现了统计学差异，虽然 HR 超过了 0.8 的水平（有优势，但优势有限）。基于该研究是开放标签设计的特性，研究者多少会倾向于多纳非尼这个试验药物，或许多纳非尼组的患者接受了更多的二线治疗也未可知。另外，考虑到多纳非尼组3 级及以上不良事件发生率稍低，客观上也为患者的后线治疗提供了更多的可能。

3、ESMO WCGI 2021 | 替雷利珠单抗二线及以上治疗不可切除晚期肝细胞癌：一项全球多中心、单臂、II 期临床试验

RATIONALE 208研究纳入的是接受过至少一种不包括PD1/PDL1免疫检查点抑制剂的系统治疗的晚期肝细胞癌患者。中国患者、欧洲患者各占50%，BCLC C期为主，大部分存在肝外转移，多数无血管侵犯，PD-L1阴性或未知占94%。入组患者接受替雷利珠单抗200mg IV Q3W。

该研究中，替雷利珠单抗用于不可切除晚期肝细胞癌的二线、三线及以上治疗，在ORR、mOS、mPFS等与其他PD1抗体（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗）相差不大。主要研究终点方面，RECISTv1.1 标准评估的 ORR 为 13.3%，其中二线患者 13.8%，三线及以上患者 12.6%。

朱小东点评：整体而言，替雷利珠单抗单药治疗的表现算是中规中矩。这里把疗效和安全性的关键数据拿出来跟同样在国内上市的卡瑞利珠单抗做一下对比。

看起来，两者的疗效相似，替雷利珠单抗的安全性似乎更好。但这并不确切，因为替雷利珠单抗的研究开展得比较晚，研究者对于免疫治疗的副作用管理会更有经验，因此，报道的 AE 数据可能会偏少一些。

目前，除非存在小分子靶向药物或者贝伐珠单抗治疗禁忌，否则不太可能在临床实践中给患者单独使用 PD-1 抗体了。因此，联合治疗是未来的方向，国内外多家公司也都在这方面做探索。百济神州还会探索将替雷利珠单抗联合其他免疫检查点抑制剂，恒瑞则在探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或化疗。

另外，替雷利珠单抗还有一项跟索拉非尼头对头对比用于晚期肝癌一线治疗的 III 期临床试验（RATIONALE 301研究）正在开展，目前在等待随访结果。

此前，另一个 PD-1 抗体（纳武利尤单抗）跟索拉非尼做头对头对照的 III 期研究未达到主要研究终点（CheckMate 459 研究），但 RATIONALE 301 研究应该会吸取教训。并且，如果入组了更多对索拉非尼获益相对较少的乙肝相关肝癌患者，301研究预计达到主要研究终点的概率更高。

顺便提一句，个人一直认为 CheckMate 459 研究应该被解读为一项阳性研究，尽管纳武利尤单抗与索拉非尼相比，在OS上未达到预设的统计学差异（HR=0.84，95% CI 0.72-1.02），但接受纳武利尤单抗治疗患者的生活质量却要好很多，因此纳武利尤单抗应该是一线治疗更好的选择。可惜的是，美国 FDA 却收回了纳武利尤单抗作为晚期肝癌二线治疗的适应症，这个决定让人迷惑。

总而言之，尽管 PD-1 同质性很强，但是晚期肝癌又多了一个获批的药物，对于患者和医生也算是多一些保护。

4、ESMO WCGI 2021 | 瑞戈非尼+纳武利尤单抗二线治疗后化疗难治性肝细胞癌的治疗：一项II期概念性验证试验

目前，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）已是晚期肝细胞癌一线治疗的标准方案，但对于二线治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，还没有临床试验评估PD1/PDL1与抗血管生成抑制剂联合治疗的效果。该项研究者发起研究（IIT）针对接受过二线及以上化疗后进展、且未接受过A+T联合方案的患者，旨在评估瑞戈非尼（80mg/d）联合纳武利尤单抗（3mg/kg/14 days/IV）的治疗效果。

结果显示，有58%的患者达到DCR，没有患者达到CR，PR的患者占25%。中位响应时间为2.5个月，中位持续缓解时间（DCR）为6个月。用药2个周期后出现AFP降低是缓解的潜在预测因子。

5、ESMO WCGI 2021 | ZGDH3研究事后分析：在晚期肝细胞癌一线治疗中，多纳非尼获益与不良事件之间的关系

多纳非尼是一种新型多激酶抑制剂。ZGDH3研究将多纳非尼与索拉非尼在晚期肝细胞癌一线治疗中进行头对头对比，在OS方面显示出优效性。对ZGDH3研究中多纳非尼组患者，进行OS、肿瘤进展时间（TTP）与部分治疗相关不良事件（手足综合征、腹泻、血小板减少、高血压、AST升高、脱发、皮疹、疲劳等）的相关性分析。