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武汉市肺科医院呼吸与危重症医学科II病区病例分享 病史回顾： 患者男，49岁，因“间断咳嗽半年”于2018年8月26日入院。半年来间断咳嗽，干咳为主，偶有胸闷，活动后气促，右侧肩关节疼痛伴上抬受限，曾行右肩关节片示右肩关节各组成骨未见明显骨质破坏。无发热，无盗汗，无咯血，无胸痛，未重视，2018年8月24日在某医院行胸部CT提示右侧胸腔大量积液，疑诊结核转我院。既往史：否认外伤、肺结核、糖尿病、病毒性肝炎等病史。体格检查：体温37.2℃，脉率82次/min，呼吸频率18次/min，血压:119/74mmHg（1mmHg=0.133kPa）,意识清楚，浅表淋巴结未触及肿大，右中下肺呼吸音低，叩诊浊音，心率82次/min,律齐，无杂音，腹软，无压痛，双下肢无水肿。右上肢上抬受限，右侧肩关节无红肿，有压痛。 实验室检查：血常规、肝肾功能、血糖、降钙素原、类风湿因子、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段、神经元特异度烯醇化酶（NSE）、血管紧张素转化酶（ACE）、甲状腺功能均正常，结核抗体、支衣原体抗体、人免疫缺陷病毒（HIV）抗体均阴性。C反应蛋白为 45.57mg/L, ESR为42mm/h，结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）阳性，糖类抗原125为162.8 U/m，血腺苷脱氨酶（ADA）为10.1 U/L。右侧胸腔积液：李凡他试验阳性，细胞数为7000ｘ106/L，淋巴细胞为52%，中性粒细胞为40%，嗜酸粒细胞为8%，总蛋白为34.5g/L，葡萄糖为7.01 mmol/l，ADA为21.4 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)为370U/L，细胞学检测可见多量淋巴细胞，不少嗜酸粒细胞及中性粒细胞，未见肿瘤细胞，结核分枝杆菌DNA阴性。痰抗酸染色阴性，痰Xpert MTB/RIF未检出结核分枝杆菌核酸。腹部彩超胆囊结石，脾大，双肾无异常；心电图正常，心脏彩超无异常。2018年8月24胸部CT示双上肺纤维结节影伴钙化，右侧大量胸腔积液。 病史小结： Ø基础情况：中年男性， Ø症状：干咳、气促、胸痛、肩关节疼痛、无发热 Ø实验室：炎性指标高（N%,ESR,CRP），T-SPOT（+），胸液为渗出液，ADA21.4U/L Ø胸部CT：双上肺尖少许结节纤维影，双侧胸腔积液，右侧为主 分析： ⑴中年男性，既往健康，慢性病程，咳嗽气促，无发热； ⑵右侧胸腔积液体征，右侧肩关节上抬受限； ⑶T-SPOT阳性，糖链抗原125升高，ESR升高； ⑷右侧胸腔积液为渗出液，淋巴细胞为主，ADA为21.4 U/L，LDH为370 U/L，细胞学未见肿瘤细胞； ⑸胸部CT双上肺可见纤维结节影，钙化影提示肺结核，肺门淋巴结有钙化，右侧胸腔积液。 综合以上病史特点，依据为中国为结核病高流行国，慢性病程，T-SPOT阳性，ESR升高，胸腔积液为渗出液，淋巴细胞为主，胸腔积液ADA21.4u/l（有文献以胸水ADA＞21.4u/l诊断结核性胸膜炎敏感性88.2%，特异性86.4%见下图），细胞学未见肿瘤细胞，胸部CT提示有肺结核改变（上肺为主纤维条索及钙化影）， 首先仍然需考虑肺结核并结核性胸膜炎
然而.......患者拟诊结核性胸膜炎，但无发热（TBP发热多见），病程长胸腔无明显包裹，胸膜无明显肥厚粘连，胸水ADA21.4U/L＜我们常用cutoff值40u/l。综合以上仍然建议患者完善内科胸腔镜： 胸膜活检病理： HEx100倍 HE×400倍 增生伴玻璃样变的纤维结缔组织，局灶区域较多淋巴细胞浸润，其间混杂增生的间皮样细胞。考虑为慢性炎性病变。 抗酸（-），PAS(-),六胺银（-），TB-DNA（-），Xpert（-） 患者胸膜活检病理未见恶性证据，提示慢性炎性病变，但也未见肉芽肿病变及坏死，特殊染色抗酸染色阴性。 u胸腔镜之后仍然无法确诊而患者存活超过1年，那么该患者罹患恶性疾病的可能性微乎其微（此患者未随访1年，但此组数据是否能说明胸腔镜后未发现恶性证据是否表示恶性胸膜疾病可能性小？） 那么是否能暂时排除恶性疾病？目前结核性胸膜炎是否依据充分？可否诊断性抗结核治疗？ 经讨论后患者临床诊断为结核性胸膜炎，给与HRZE抗结核治疗20天后复查胸腔积液明显增多再次住院。再次抽胸液提示肉眼观乳糜胸，胸液甘油三酯266mg/dl↑，胸液细胞学检测可见多量淋巴细胞，未见肿瘤细胞。完全引流胸腔积液后于2018年9月21日复查胸部CT平扫及增强示右上肺结节伴钙化，双上肺少许纤维条索影，纵隔未见肿大淋巴结。 引流外观乳糜样胸水，胸水TG↑ 2018年9月27日复查胸部CT 胸部CT提示双上肺纤维条索、结节及钙化影，肺门淋巴结钙化，右侧胸腔积液
BTS指南常见引起乳糜胸和假性乳糜胸的病因； 目前患者出现乳糜胸，胸液甘油三酯超过110mg/dl提示真性乳糜胸，真性乳糜胸常见病因有胸部手术及外伤、淋巴瘤、转移癌、淋巴系统增殖性疾病（如淋巴管平滑肌瘤病等）、结核等 患者胸部CT肺内病变符合结核改变，胸水L细胞为主渗出液，T-SPOT阳性，胸膜活检未见恶性证据，然而诊断性抗结核治疗20余天胸水明显增长，并出现乳糜胸，诊断如何？结核性胸膜炎诊断是否需要质疑?如果仍然考虑结核，坚持目前方案治疗？还是怀疑耐药调整耐药方案？如果不考虑结核，第二次胸膜活检？还是考虑什么疾病？如何确诊？ 回头看← 患者病史有右侧肩关节疼痛伴上抬受限 患者除右侧胸腔积液外，右肩关节疼痛伴上抬活动受限，可完善右肩关节MR或CT等检查排查有无异常。 2018年9月25日右肩关节MR示右侧肱骨头及肩胛骨骨质破坏及混杂信号。单光子发射计算机断层成像（SPECT/CT）（下图）示右侧肱骨上段、右侧肩胛骨、左后第9肋，右后第9肋根部，第4-5胸椎、左侧髂骨骨质代谢活跃，考虑肿瘤性病变可能；左后第6肋，右后第4、7、8肋、第12胸椎、第1-4腰椎、骶骨骨质代谢活跃。正电子发射断层成像（PET-CT）（下图）多处骨骼（颈椎C7，右侧肩胛骨，右侧肱骨头及右侧肱骨上段，胸椎T1及T4-6，右侧第4肋骨及右侧第7-8肋骨，左侧第6-7肋骨及左侧第9肋骨、腰椎L3，骶骨，左侧髂骨，左侧股骨头局部可见骨质密度增高，放射性摄取不均匀增高，SUVmax16.8）骨质密度增高或减低影，部分邻近软组织增厚，代谢增高，上述结合病史考虑肿瘤性病变；双肺上叶小结节，代谢无增高，纵膈及肺门淋巴结增多，部分代谢增高，双侧胸膜肥厚，局部伴钙化，代谢无增多，右侧胸腔积液，双肺上叶增殖钙化灶，左肺下叶纤维钙化灶，双侧腋窝及腹股沟小淋巴结增多，代谢无增高；小肠局部代谢增高灶。
患者抗结核治疗效果欠佳，出现乳糜胸，此时右肩关节疼痛引起临床医生重视，完善SPECT及PET-CT后发现多发骨受累，代谢增高，考虑肿瘤性病变。大块骨溶解伴乳糜胸让我首先想到Gorham-stout综合征。Gorham-stout综合征又名大块骨溶解征（幽灵骨），是一以不明原因的渐进性骨溶解为主要临床表现的罕见病，可以有周围肌肉、结缔组织及脏器的受累，部分患者可合并胸腔积液，乳糜胸多见。主要病变：骨溶解+淋巴组织增生不伴恶性肿瘤。建议患者取骨活检。 为明确诊断，我们行CT引导下右肱骨骨活检，右肱骨头骨活检脱钙制片：散在成熟骨小梁，髓腔造血细胞减少或消失，被增生的疏密不等的血管纤维结缔组织填充，局灶区域可见增生的纤维结缔组织包绕死骨片。纤维结缔组织可见散在的单个核细胞浸润，免疫组化：LCA（+），CD20(+)，CD19(弱+)，CD3(散在+)，PCK(-),CK8/18(-),HMW(-),P63(-),P40(-),MPO(-),TDT(-),KI67LI低，结合免疫组化判断可能来源于B淋巴细胞。
乳糜胸伴多发骨受累首先需考虑Gorham-stout综合征，虽然右肱骨活检病理髓腔内未见毛细血管或毛细淋巴管瘤样扩张，但Gorham-stout综合征晚期主要表现为髓腔内纤维组织增生，故仍然不能排除Gorham-stout综合征。目前骨活检可见散在单核淋巴细胞浸润，免疫组化提示B淋巴细胞，不排除B细胞淋巴瘤。胸膜组织病理见大量淋巴细胞浸润，与常见的慢性炎症表现的淋巴细胞浸润比，淋巴细胞更密集，虽然未见异形淋巴细胞，但仍然需考虑淋巴瘤。明确诊断仍然需要病理诊断，可选择PET/CT代谢非常活跃部位再行骨活检，如骶髂关节处，以及骨髓活检。 常规髂前上棘骨髓活检细胞学及组织病理学淋巴细胞未见异常。再次CT引导下骶髂关节处病变骨活检病理高级别滤泡性淋巴瘤（3b级）。最终诊断高级别滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）。
患者经历过内科胸腔镜胸膜活检、诊断性抗结核治疗、右肱骨骨活检、骨髓活检、骶髂关节骨活检最终明确诊断为高级别FL。并给与美罗华+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案化疗8周期，目前病情稳定。FL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中较常见的类型，西方占NHL的22%-35%，我国8.1%-23.5%。FL来源于生发中心的B细胞，形态学上表现为肿瘤部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含滤泡中心细胞(小裂细胞)、滤泡中心母细胞(大无裂细胞)的恶性淋巴细胞增生性疾病。 本例提醒我们： ⑴T-SPOT阳性及肺内钙化病变仅能提示曾经感染结核，不能确诊结核； ⑵淋巴瘤患者胸液ADA可升高，甚至明显升高； ⑶胸腔镜胸膜活检病理未见恶性肿瘤并不能排除肿瘤性病变； ⑷ Gorham-stout综合征是一以不明原因的渐进性骨溶解为主要临床表现的罕见病，常合并胸腔积液，乳糜胸多见，但淋巴瘤也可表现为骨受累伴乳糜胸，当多系统受累时常需考虑淋巴瘤可能； ⑸临床诊疗中需重视患者每一个主诉及认真体检，如早期重视患者右肩关节活动受限病史可能更早明确诊断。 最后感谢患者的信任一步一步完善胸腔穿刺置管，内科胸腔镜，MRI,SPECT /CT,PET/CT，右侧肱骨骨活检，骨髓活检，骶髂关节骨活检，在出现阴性结果以及诊断性治疗过程中出现大量乳糜胸仍然信任我们的团队，最终明确诊断！且后续仍然每年复诊，再次感谢患者的信任和配合！ 参考文献； 1. 杨澄清，曹探赜，雷美，秦立新，杜荣辉.右侧乳糜胸伴全身多处骨质破坏.中国实用内科杂志，2020，40（12）：1055-1058 |
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