从肠治脑癌：台湾团队发30分文，突破给药难题 | 热心肠日报

今天是第1888期日报。

台湾清华大学：“从肠至脑”无创给药，助力脑癌治疗

Advanced Materials[IF:30.849]

① 开发一种能无创通过肠上皮屏障（IEB）和血脑屏障（BBB）的口服前药递送系统，用于治疗神经胶质瘤；② 通过使用含二硫键的接头将抗癌药物缀合在β-葡聚糖上，制备前体药物纳米颗粒；③ 在胶质瘤小鼠中口服给药后，前药纳米颗粒可以特异性靶向肠道M细胞，通过IEB，并被局部巨噬细胞（Mφ）吞噬；④ Mφ携带的前体药物通过淋巴系统运输到循环系统，穿过BBB；⑤ 肿瘤中过度表达的谷胱甘肽可裂解前体药物内的二硫键，释放活性药物，发挥抗肿瘤效应。

A Noninvasive Gut-to-Brain Oral Drug Delivery System for Treating Brain Tumors
07-16, doi: 10.1002/adma.202100701

【主编评语】由于肠道屏障和血脑屏障的存在，很多口服药难以抵达大脑。Advanced Materials近期发表的一项来自台湾清华大学团队的研究，报道了一种能跨越这两道屏障的口服前药递送系统，通过“从肠至脑”给药来治疗神经胶质瘤。（@mildbreeze）

国内团队：靶向肠系膜淋巴结给药，增强抗肿瘤免疫

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:13.751]

① 开发携带绿原酸（CHA）的自微乳化给药系统（CHA-SME），将CHA靶向递送至肠系膜淋巴结（MLN）；② CHA-SME增强了药物通过肠上皮细胞的渗透，并通过淋巴运输途径促进了MLN内的药物积累；③ CHA-SME通过促进树突细胞成熟、促进初始T细胞转变为效应T细胞以及抑制免疫抑制成分，从而抑制皮下和原位神经胶质瘤模型中的肿瘤生长；④ CHA-SME可诱导免疫治疗的长期免疫记忆效应，且安全性好。

Oral SMEDDS promotes lymphatic transport and mesenteric lymph nodes target of chlorogenic acid for effective T-cell antitumor immunity
07-16, doi: 10.1136/jitc-2021-002753

【主编评语】肠系膜淋巴结（MLN）是免疫系统的重要引流淋巴结，可容纳超过一半的身体淋巴细胞，提示其作为癌症免疫治疗靶点的潜在价值。中国医学科学院药物研究所刘玉玲、陈晓光与研究团队近期在Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表研究，报道了一种口服药物递送系统，将具有抗肿瘤免疫调节作用的一种中草药成分——绿原酸靶向递送至MLN，从而增强其抗肿瘤功效。（@mildbreeze）

高脂饮食可增强胶质母细胞瘤的侵袭性

Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]

① 高脂饮食（HFD）加剧胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性，并伴有癌症干细胞（CSC）富集和生存期缩短；② HFD促进脑内饱和脂肪的积累，从而抑制半胱氨酸代谢物和气体递质硫化氢（H2S）的产生；③ H2S通过蛋白质S-硫水合作用调节生物能量代谢和新陈代谢等过程；④ 抑制H2S增加细胞增殖和化疗耐药性，而提供H2S则导致培养的GBM细胞死亡，抑制体内GBM肿瘤的生长；⑤ GBM模型和患者标本显示，蛋白质S-硫水合作用总体减少，主要与调节细胞代谢的蛋白质有关。

Severe consequences of a high-lipid diet include hydrogen sulfide dysfunction and enhanced aggression in glioblastoma
07-13, doi: 10.1172/JCI138276

【主编评语】胶质母细胞瘤（GBM）是人类最致命的恶性肿瘤之一，而肿瘤干细胞（CSC）的出现则对取得持久性的治疗反应提出了更大的挑战。Journal of Clinical Investigation近期发表的文章，发现饮食可调节H2S信号，从而通过限制代谢适应性来抑制GBM细胞的生长，抑制H2S则诱导CSC富集并加剧肿瘤进展。提示我们在GBM患者接受标准治疗的同时，联用增加H2S生物利用度的干预措施或可改善GBM患者的预后。（@爱的抉择）

郑州大学：CDK15-PAK4轴或可作为大肠癌的治疗靶点

Cell Death and Differentiation[IF:15.828]

① 结直肠癌患者肿瘤组织的CDK15表达显著高于癌旁组织，CDK15的表达与患者的预后及总生存期呈负相关；② 敲低CDK15可抑制结直肠癌细胞系的增殖及非锚定依赖性生长，并抑制结直肠癌CDX及PDX小鼠模型的肿瘤生长，敲除CDK15可抑制AOM/DSS诱导的小鼠肿瘤发生；③ CDK15可结合并磷酸化PAK4，磷酸化的PAK4可通过β-连环蛋白/c-Myc及MEK/ERK信号通路促进结直肠癌细胞的增殖及非锚定依赖性生长；④ 靶向抑制PAK4可抑制PDX模型的肿瘤生长。

CDK15 promotes colorectal cancer progression via phosphorylating PAK4 and regulating β-catenin/ MEK-ERK signaling pathway
07-14, doi: 10.1038/s41418-021-00828-6

【主编评语】郑州大学的李翔团队与董子钢团队在Cell Death and Differentiation上发表的一项最新研究，发现结直肠癌患者的肿瘤组织中CDK15表达上调，并与患者较差的预后相关。机制上，CDK15可通过磷酸化PAK4，以激活β-连环蛋白/c-Myc及MEK/ERK信号通路，从而促进结直肠癌细胞的增殖。敲低/敲除CDK15或靶向抑制PAK4，均可在体外或体内抑制结直肠癌的生长。（@aluba）

国内团队：治疗结肠炎相关的癌症和败血症的新靶点

PNAS[IF:11.205]

① 同源域相互作用蛋白激酶2(HIPK2)在炎性巨噬细胞中表达增加，可降低小鼠结肠炎相关肿瘤发生；② HIPK2抑制LPS诱导巨噬细胞经TLR4/9介导的炎症反应；③ HIPK2缺陷小鼠增加LPS诱导内毒素血症和CLP诱导败血症的易感性，Hipk2+/-骨髓细胞移植加重AOM/DSS诱导的结肠癌；④ HIPK2抑炎机制是：HIPK2结合HDAC3并磷酸化S374抑制其酶活性，减少p65在K218的去乙酰化，抑制NF-κB活化；⑤ HDAC3抑制剂缓解WT或Hipk2-/-BMs重建小鼠中LPS诱导的内毒素血症。

HIPK2 phosphorylates HDAC3 for NF-κB acetylation to ameliorate colitis-associated colorectal carcinoma and sepsis
07-09, doi: 10.1073/pnas.2021798118

【主编评语】炎症反应是机体免疫系统对病原体、受损细胞、有毒物质等刺激物所产生的防御性反应。炎症反应的精细调控与人类健康密切相关。适度的炎症反应可以帮助机体抵御病原微生物感染，维持机体自身稳态。然而，慢性持续性炎症反应或过度炎症反应却与包括肿瘤在内的许多疾病的发生发展有关。NF-κB是参与调控炎症发生的重要的转录因子，发现特异性调节NF-κB活性的靶分子对炎症反应的调控具有重要意义。近期国内上海大学生命科学学院魏滨课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳课题组合作，在美国科学院院刊PNAS上发表了他们最新的研究发现，他们发现HIPK2-HDAC3-p65信号轴可以抑制巨噬细胞的炎症反应，通过干预该信号轴能够缓解慢性炎症相关的结直肠癌及败血症的发生。这一研究成果为临床治疗结肠炎相关结直肠癌和败血症提供了新的治疗思路。（@Zhonghua）

中国药科大学：5-羟色胺促进结肠炎相关肠癌进展的机制

Cancer Immunology Research[IF:11.151]

① 在结直肠癌患者、小鼠模型及细胞系中，5-HT及色氨酸羟化酶1（5-HT合成限速酶）的水平上调；② 结直肠癌细胞产生的5-HT可通过作用于其离子通道受体HTR3A，以增强NLRP3炎性小体活化；③ HTR3A活化可诱导钙流，并促进CaMKIIα的磷酸化及活化，以诱导NLRP3的磷酸化及炎性小体组装；④ NLRP3炎性小体介导IL-1β成熟及释放，通过诱导TPH1转录以上调结直肠癌细胞的5-HT合成；⑤ TPH1抑制剂或HTR3A拮抗剂可缓解结肠炎相关结直肠癌小鼠模型的肿瘤进展。

Over-production of gastrointestinal 5-HT promotes colitis-associated colorectal cancer progression via enhancing NLRP3 inflammasome activation
07-20, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-1043

【主编评语】慢性炎症是结肠炎相关结直肠癌的关键驱动因素，5-羟色胺（5-HT）被报道可促进胃肠道炎症，但背后的机制尚未明确。中国药科大学的胡容团队在Cancer Immunology Research上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌患者的肿瘤组织、结直肠癌小鼠模型及结直肠癌细胞系中，5-HT及其生物合成限速酶（色氨酸羟化酶1）的水平均显著上调。机制上，5-HT通过作用于HTR3A，以诱导NLRP3炎性小体组装，从而促进IL-1β的成熟及释放，后者又可上调5-HT的生物合成，最终形成一个正反馈回路。抑制TPH1或HTR3A，均可缓解小鼠模型中的结直肠癌进展。（@aluba）

国内团队Nature子刊：大肠癌的染色质重塑和BET抑制剂耐药的机制

Nature Communications[IF:14.919]

① 白介素6（IL6）和IL8诱导结直肠癌（CRC）细胞中BRD4蛋白表达；② JAK2通过酪氨酸97（Y97）和Y98磷酸化诱导BRD4蛋白稳定，UCHL3去泛素酶与pBRD4相互作用并稳定BRD4；③ 癌症相关成纤维细胞（CAF）分泌的IL6/IL8诱导JAK2-BRD4信号并促进肿瘤侵袭；④ CAFs通过IL6/8-JAK2-BRD4级联信号传递CRC对BET抑制剂（BETi）的耐药；⑤ BRD4的Y97/98位点磷酸化导致其与BETi结合减少，与染色质结合增加；⑥ pBRD4与STAT3相互作用，增加致癌增强因子活性。

Stromal induction of BRD4 phosphorylation Results in Chromatin Remodeling and BET inhibitor Resistance in Colorectal Cancer
07-21, doi: 10.1038/s41467-021-24687-4

【主编评语】BRD4属于BET家族蛋白成员，是一个有潜力的抗癌药物靶点。然而，对靶向BRD4的BET抑制剂的耐药现象在实体瘤中很常见。中山大学附属第六医院的王文宇、吴小剑和团队与合作者在Nature Communications发表最新研究，揭示了BRD4激活和BET抑制剂耐药的机制，这为更有效地治疗结直肠癌提供了理论基础。（@Lexi）

国内团队：基于单细胞甲基化谱的大肠癌部分甲基化域综合分析

Briefings in Bioinformatics[IF:11.622]

① 首次使用WGBS和scBS-seq检测结直肠癌（CRC）DNA甲基化图谱，用以描绘单个细胞的部分甲基化区域（PMDs）；② 发现一半以上的基因组被PMD覆盖，PMDs的三个亚类具有不同特征，Gain-PMDs覆盖的蛋白编码基因比例较高；③ Gain-PMDs在同一肿瘤的不同细胞间具有广泛的表观遗传异质性，且胞内DNA甲基化受肿瘤微环境影响；④ Gain-PMDs启动子甲基化异常升高或通过沉默转录进一步促进癌细胞生长、增殖和转移。

Comprehensive analysis of partial methylation domains in colorectal cancer based on single-cell methylation profiles
07-13, doi: 10.1093/bib/bbab267

【主编评语】表观遗传畸变在结直肠癌的病理生理状态中起着重要作用，DNA整体低甲基化主要发生在部分甲基化区域（PMDs），然而，PMDs在单个细胞中的分布及细胞间的异质性尚不清楚。来自哈尔滨工业大学的蒋庆华研究团队在Briefings in Bioinformatics发表最新研究，首次使用全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）和单细胞全基因组亚硫酸氢盐测序（scBS-seq）检测结直肠癌（CRC）DNA甲基化图谱。该研究检测到的PMDs具有作为表观遗传生物标志物的潜力，并为基于单细胞甲基化数据的CRC研究提供了新的视角。（@Lexi）

AI在大肠癌中的应用（综述）

Artificial Intelligence Review[IF:8.139]

① AI可辅助结直肠癌的流行病学研究，包括遗传风险、环境风险、肿瘤负担等的分析；② AI可辅助结直肠癌的诊断，包括对内镜、MRI与CT图像的解读，以及基于基因突变及组织学特征的诊断；③ 在结直肠癌的治疗方面，AI可用于辅助评估患者的应答及预后、预测药物代谢、提出治疗建议、辅助进行临床决策、鉴定疗效相关的生物标志物等；④ AI还可能应用于手术相关的领域：鉴别出需要额外手术干预的患者、辅助机器人手术、评估手术表现等。

The role of AI technology in prediction, diagnosis and treatment of colorectal cancer
07-04, doi: 10.1007/s10462-021-10034-y

【主编评语】Artificial Intelligence Review上发表的一篇综述文章，详细介绍了人工智能（AI）在结直肠癌的流行病学研究、诊断及治疗中的潜在应用。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：一只赵崽儿呀，爱的抉择，aluba，Lexi