【原】【LorMe周刊】微生物分泌的铁载体“肠杆菌素”通过与ATP合酶的相互作用促进线粒体对铁的吸收和宿主的发育

作者：万文，南京农业大学硕士在读。主要研究铁载体介导的植物与根际微生物的互作关系。 

周刊主要展示LorMe团队成员优秀周报，每周定期为您奉上学术盛宴！本期周刊为您介绍肠道细菌分泌的铁载体“肠杆菌素”通过与宿主ATP合酶里的一个亚基结合，达到促进宿主对铁的吸收。原文来自于2018年发表在Cell上的文章《Microbial Siderophore Enterobactin Promotes Mitochondrial Iron Uptake and Development of the Host via Interaction with ATP Synthase》。

导读

铁载体是细菌分泌的小分子物质，它们对三价铁具有极强的亲和力可以结合周围环境中的三价铁。本文发现肠道细菌分泌的铁载体“肠杆菌素”可以与宿主ATP合酶的一个亚基结合，促进宿主对铁的吸收，作为一项新的研究表明简单的动物宿主C. elegans选择铁载体来促进铁的吸收和自身的生长。

图1  肠杆菌素是一种由共生细菌大肠杆菌产生的铁载体，通过与宿主ATP合酶的相互作用，对宿主细胞的铁吸收和体内平衡起关键作用

大肠杆菌分泌的铁载体（Ent）有利于宿主线虫的生长

作者筛选了大肠杆菌突变体库来鉴定细菌突变体，在这些突变体上C. elegans表现出了次优的生长和发育。作者鉴定了参与铁载体肠杆菌素生物合成的五个基因，细菌突变体的分子表征，该突变体无法保障C. elegans的较好生长和幼体发育。已知细菌的差异会对宿主产生影响，在C. elegans生长条件下，铁载体的缺失可能影响细菌的生长，从而影响其对C. elegans寄主的营养价值。为了解决这种问题，作者表明，肠杆菌素受体FepA能使大肠杆菌识别利用肠蛋白并与铁结合，但对大肠杆菌的正常生长发育没有影响。此外，当在大肠杆菌中缺乏肠杆菌素的突变体上繁殖时，添加肠杆菌素可以弥补C. elegans的生长和发育缺陷。这些数据表明，肠杆菌素的存在可以促进C. elegans的生长和发育。肠杆菌素可促进C. elegans的生长，并达到C. elegans的最佳生长，但仅此不足以弥补在热灭活细菌上繁殖的C. elegans的生长缺陷，而后者缺乏多种微量营养素。与肠杆菌素通过铁的摄取促进C. elegans的生长一致，作者表明，铁的总量升高时可以影响基因的表达，例如ftn-2（铁蛋白的同源物）表达被显着减弱，C. elegans是在突变型肠杆菌素缺陷型细菌的存在下进行繁殖。

图2  肠杆菌素促进C. elegans幼虫的发育和生长

图3  微生物代谢物保障了C. elegans的生长发育

细菌Ent结合宿主ATP合酶α亚基ATP-1，促进宿主对铁的吸收

文章还探讨了肠杆菌素对C. elegans生长和发育潜在影响的机理基础的方法。发现线粒体ATP合酶的α亚基ATP-1与C. elegans的裂解物中的肠杆菌素结合。此外，分析ATP-1功能数据表明，C. elegans对铁含量的依赖性，特别是荧光铁指示剂检测到的线粒体中铁的积累，都取决于ATP-1。最后，作者表明，可以在培养的细胞中检测到人ATP-1同源物与肠杆菌素之间的物理相互作用以及对线粒体铁含量相对应地影响。因此，作者提出一个模型，其中肠杆菌素-Fe³⁺复合物通过ATP-1的结合被圈进在线粒体中。数据与该模型一致，但是最终的验证尚待确定，线粒体可以通过该机制从肠杆菌素获得铁，以某种物质类似于肠杆菌素骨架的酶对其进行水解，从而将铁释放至细菌的细胞内并存储。也就是说，如果动物生产肠杆菌素来获得铁，那么必须有相应的机制来释放铁。先前的研究表明铜绿假单胞菌产生的其他铁螯合剂和铁载体在液体测定条件下可能对C. elegans的线粒体有毒。作者观察到肠杆菌素具有特异性，可赋予C. elegans生长有益的作用。需要进一步的工作来理解铁载体对C. elegans宿主的毒性和有益作用的机理基础。但是，这些与不同细菌铁载体形成的对比作用也与铁的有好有坏的作用，即“双刃剑”的性质吻合，铁既是必需的，但在高浓度下仍具有毒性。哺乳动物的先天免疫反应产生效应子脂质载体蛋白，它可以结合肠杆菌素-Fe³⁺，将这些复合物与想要获得铁的病原菌隔离。相比之下，作者为了获得宿主铁而完全阻断了肠杆菌素，认为这可能是与非致病性共生细菌产生的铁载体相互作用的一种独特方式。对C. elegans的血红素摄取的遗传分析已经确定了进化上保守的血红素运输机制。本文的研究提出了大胆的可能性，即肠杆菌素在铁代谢和微生物群与更复杂宿主的相互作用中也可能起相互作用。

图4  细菌Ent与ATP合酶的亚基结合

总结

宿主动物个体与微生物之间的关系对于理解人类与其微生物群之间的共生关系非常重要。细菌分泌的肠杆菌素（Ent）是一种获得铁的铁载体，对宿主具有积极影响。然而，人类肠道中产生Ent的共生细菌很多，因此提出问题，即高效有益利用Ent的潜在宿主机制。作者发现Ent在支持C. elegans的生长和不稳定的铁总量中起着显着作用，表明Ent促进线粒体铁的吸收，并通过与ATP合酶的亚基结合而起作用，该亚基在线粒体内起作用并且独立于ATP合酶。这项研究揭示了共生细菌与其宿主之间“铁拔河”的独特范例，以及线粒体铁摄取和体内稳态的重要机制。

论文ID

原名：Microbial Siderophore Enterobactin Promotes Mitochondrial Iron Uptake and Development of the Host via Interaction with ATP Synthase                         

译名：微生物分泌的铁载体“肠杆菌素”通过与ATP合酶的相互作用促进线粒体对铁的吸收和宿主的发育

期刊：Cell (2018)

IF：36.216

发表时间：2018.10

通讯作者：Min Han

通讯作者单位：瑞士苏黎世大学

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作者专栏

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