【原】新型降脂类药物

前言：一起学习新型降脂药物，感觉用起来方便，降低低密度脂蛋白迅速，不良反应少。如出现他汀类药物不良反应，如肝功异常、肌酶增高，动脉粥样硬化的血管狭窄都是良好的选择。

当一些脑梗死的病人来院就诊，我们常常的选择就是抗血小板药物比如阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑；也选择降脂药物，比如阿托伐他汀；经过一段时间治疗还要复查血脂、肝功、肌酶的水平。为什么这么选择呢？主要是减少血栓的发生，稳定斑块和逆转斑块的作用，长期服用还有逆转血管狭窄的可能。

这里不讨论抗血小板药物，单说降脂类药物。我们看看目前血脂异常管理指南是如何说的。

2016 中国成人血脂异常防治指南指出：

临床上血脂检测的基本项目包括：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

LDL-C是导致动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素

2018 AHA血脂管理指南推荐：

≥20岁人群应通过LDL-C水平评估ASCVD风险 [推荐级别 I/证据级别B-NR]。

大量大型血脂管理RCT研究均将LDL-C水平降低作为ASCVD获益的研究指标。（ASCVD：动脉粥样硬化心血管疾病）

既然LDL-C水平这么重要，那么动脉粥样硬化性血管疾病是如何要求的呢？我们看看这些年指南的变迁。

可见血脂越低越好，到2019年LDL-C要求也要低于1.4mol/l了，为了降低这个数值医师们也费劲了心思，怎么用的都有，大概住院期间都选择阿托伐他汀+依折麦布等药物，但达标率有限，有的还会出现他汀类药物的副作用。出院后疏于管理，血脂不能稳定维持在1.4以下的水平，导致疾病复发。那么LDL-C降低与疾病复发是什么关系呢？一项来自国际著名医学杂志的荟萃分析表明LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件相对风险下降23%。

既然降低血脂那么重要，降低血脂药物的机制都是什么？

他汀类药物通过竞争性抑制肝细胞羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)活性，使肝细胞合成胆固醇减少；而依折麦布是作用于小肠细胞，抑制饮食和胆汁中胆固醇的吸收。PCSK9抑制剂则是通过与PCSK9特异性结合，发挥降胆固醇作用。

我们主要看看新型药物PCSK9抑制剂（代表药物有依洛尤单抗）作用机制，神奇之处在哪里。

PCSK9抑制剂的主要作用是能够把LDL受体形成再循环，达到肝细胞内降脂的目的。一些研究显示PCSK9抑制剂在他汀基础上进一步降低LDL-C水平达59-75%。来自于不同的研究我们看看不同药物的组合对于降脂幅度的影响。

我们都知道心血管二级预防主要是预防复发，能降低复发风险有多少，我们比较关注。

最后我们看看指南的推荐：

2016年欧洲血脂异常管理指南推荐，对已经使用了最大耐受剂量他汀联合依折麦布或他汀不耐受的极高风险患者，伴持续高LDL-C，可以考虑使用PCSK9抑制剂。(推荐级别IIb,证据水平C)。

2017年美国国家脂质协会的成人使用PCSK9抑制剂建议推荐，对于稳定期ASCVD尤其是存在危险因素的患者，使用最大耐受剂量他汀±依折麦布治疗后LDL-C≥70mg/dL或非HDL-C≥100mg/dL，可以考虑使用PCSK9抑制剂治疗（推荐强度A；证据质量高 ）。对于进展型ASCVD患者，使用最大耐受剂量他汀±依折麦布治疗后LDL-C≥70mg/dL或非HDL-C≥100mg/dL，可以考虑使用PCSK9抑制剂治疗（推荐强度B；证据质量中等）。

2018年美国血胆固醇管理指南推荐，对于极高风险的ASCVD患者，如果使用最大耐受剂量降低LDL-C治疗后，LDL-C≥70mg/dL(1.8mmol/L)或非HDL-C≥100mg/dL (2.6mmol/L)，在与患者讨论治疗的净获益、安全性和花费后，加用PCSK9抑制剂是合理的（推荐级别IIa,证据水平A)。

2019 ESC/ESA血脂异常管理指南，推荐级别升为最高ⅠA类推荐

对于极高危患者的二级预防，最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗后LDL-C未能达标，推荐联合PCSK9抑制剂治疗。对于极高危的家族性高胆固醇血症患者（即有ASCVD或其他主要危险因素），最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗后LDL-C未能达标，推荐联合PCSK9抑制剂治疗；在ACS患者中，对于接受他汀类药物最大耐受剂量联合依折麦布治疗，仍未达标的患者，应考虑在住院期间尽早启动PCSK9抑制剂治疗。