对于PCSK9抑制剂的使用指南

lzdongouyang 2022-08-26 发布于广西

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安全用药的重要性不必多言，然而在现实生活中，我们对很多药物的使用却不够规范，存在不少用药误区。如果不能正确用药，就会影响药物的疗效，甚至产生不良后果。

北京友谊医院药学专家将通过【科学就医我行动】系列科普，为大家讲解药物使用过程中出现的常见问题。

PCSK9抑制剂是他汀类药物降血脂的替代药吗？

近期有很多冠心病或血脂异常的患者来到门诊咨询了解新型降脂药PCSK9抑制剂——依洛尤单抗的情况。听说依洛尤单抗不伤肝、且两周注射一次比较省事儿，都想尝试一下。那依洛尤单抗是什么呢？它能完全替代他汀类调脂药么？请听北京友谊医院药学部专家进行讲解。

依洛尤单抗是什么？

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是目前研究最广泛的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 相关危险因素。他汀类药物是目前临床最常用的可以降低LDL-C以及ASCVD风险的药物。有研究表明：使用中/高强度的他汀类药物治疗1年后，LDL-C水平每降低1mmol/L（38.6mg/dl），ASCVD事件可降低21%[1]。

但由于他汀类药物的药理作用及代谢的特点，很多单纯使用他汀类药物的ASCVD患者血脂不达标。大量研究表明：在他汀类药物的基础上加用胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)抑制剂可进一步降低LDL-C，使高危患者获益。依洛尤单抗便是一种PCSK9抑制剂。

随着2022年01月国家医保目录的实施，国内已上市的两种PCSK9抑制剂(依洛尤单抗、阿利西尤单抗)大幅降价，已经成为大部分患者可以接受的降脂药物。那么应如何选择他汀类、依折麦布以及PCSK9抑制剂呢？PCSK9抑制剂的问世是否可以替代他汀类药物来降血脂呢？

PCSK9抑制剂的药理作用

LDL（低密度脂蛋白）通过与肝细胞表面的受体结合进行降解。PCSK9可通过降低肝脏细胞表面的受体数量而减少LDL的降解，进而增加血液循环中LDL水平。PCSK9抑制剂可以抑制上述过程而降低血浆LDL-C水平。

国内目前批准的PCSK9抑制剂有两种：依洛尤单抗和阿利西尤单抗。

不同调脂药物临床作用特点

不同调脂药物的临床作用特点见下表[2]，但这些指标能否造成临床结局的差异目前仍无定论。

PCSK9抑制剂的的临床/医保适应症

PCSK9抑制剂依洛尤单抗和阿利西尤单抗有两条相同的医保适应症：

1. 降低心血管事件风险：在已有ASCVD的成人患者中降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

2. 原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常；可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，以降低LDL-C水平：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

在此基础上，依洛尤单抗的医保适应症增加一项：

纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）：用于成年或12岁以上青少年的纯合子型FH。可与饮食疗法和其他降低LDL-C治疗（例如他汀类药物、依折麦布、LDL分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症且需要进一步降低LDL-C的患者。

临床指南推荐流程

目前国内外多个指南共识对于PCSK9抑制剂的使用给予了推荐意见。各指南共识对于推荐人群和起始治疗阈值略有差别，但主要应用人群包括ASCVD和FH，详见下表。

【1】2017 ESC/EAS临床实践指南：额外的风险严重程度指标包括：FH：糖尿病伴有靶器官损害（如蛋白尿）或伴有一项主要危险因素（如高血压）；严重或广泛的ASCVD；急性进展性ASCVD(复发的急性冠状动脉综合征，非计划的冠状动脉血运重建或5年内的缺血性卒中）。

【2】2017 ESC/EAS临床实践指南：额外的风险严重程度指标包括：糖尿病伴有靶器官损害（如蛋白尿）或伴有一项主要危险因素（如高血压）；脂蛋白（a）>50mg/dL；主要危险因素，如吸烟、高血压；年龄＞40岁且未治疗；直系亲属早发ASCVD（男性＜55岁，女性＜60岁）；风险升高的影像指征。

【3】2018 AHA/ACC胆固醇管理指南极高风险ASCVD定义：极高风险患者定义为多次主要ASCVD事件或一次主要ASCVD事件合并多个高危因素。主要ASCVD事件：近期发生ACS(过去12个月内）；心肌梗死病史（上面列出的近期ACS事件除外）；缺血性卒中病史；症状性外周动脉疾病（跛行病史且ABI<0. 85，此前血运重建或截肢）；高危因素：年龄≥65岁；杂合了FH；主要ASCVD事件之外的冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗病史；糖尿病；高血压；慢性肾脏病（eGFR 15-59mL/min/1. 73㎡)；当前吸烟；使用最大耐受剂量他汀联合依折麦布后LDL-C仍持续升高（LDL-C≥100mg/dL）；充血性心功能衰竭病史。

【4】超高危ASCVD患者：发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素的患者。

2018AHA/ACC血脂管理指南[4]制定了明确的用药流程，具体见下图。

结论

依洛尤單抗並不能完全替代他汀類藥物：

1、对于接受最大耐受剂量的他汀类药物后LDL-C水平仍无法达标的患者，联合使用依洛尤单抗可以进一步降低LDL-C水平；

2、对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者，可以使用依洛尤单抗来替代他汀类药物。

同时需要注意，基于目前的证据，使用最大耐受剂量他汀类药物治疗效果不佳的患者应优先考虑加用依折麦布，LDL-C仍然不达标的患者才推荐加用PCSK9抑制剂。

【参考文献】：

1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials [J]. Lancet, 2010;376:1670-1681.

2. Sabatine MS. PCSK9 inhibitors: clinical evidence and implementation [J]. Nat Rev Cardiol,2019,16(3):155-165.

3. Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK, et al. 2017 update of ESC/EAS task force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia [J]. Eur Heart J, 2018,39:1131-1143.

4. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation,2019;139(25):e1046-e1081.

5. 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组.家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2018,46(2):99-103.

6. 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组, 中华心血管病杂志编辑委员会.超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2020,48 (04): 280-286.

作者：西药剂科主管药师李丹丹

审核专家：西药剂科主任药师崔向丽

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