【原】盘点2020上市的抗体新药-（1）Eptinezumab

2020年2月21日，FDA批准了Eptinezumab-jjmr （简称Eptinezumab，商品名VYEPTI ™ ）用于预防成人偏头痛。这是第一个用于预防偏头痛的静脉（IV）治疗方法，也是用于预防偏头痛的新型单克隆抗体中的最新方法。偏头痛是由三叉神经血管系统异常引起的神经血管疾病，引起疼痛和周围神经末梢释放血管活性神经肽，其中包括血管舒张剂-降钙素基因相关肽（CGRP）。有大量有证据表明CGRP在偏头痛的病理生理过程中发挥重要作用。Eptinezumab是一种人源化单克隆抗体，与CGRP配体结合并阻断其与内源性受体的相互作用，由Alder BioPharmaceuticals开发。

这项批准是基于两项III期临床试验（发作性偏头痛中的PROMISE-1 和慢性偏头痛中的PROMISE -2）的积极数据结果。这些试验证明了Eptinezumab 的有效性和安全性。主要终点是1-3个月内平均每月偏头痛天数（MMD）相对于基线的变化。 

药效学与药代动力学

Eptinezumab是一种人源化IgG亚型的单克隆抗体（分子量≈143 kD），通过重组DNA技术由毕赤酵母细胞表达。在健康人和发作性偏头痛（EM）以及慢性偏头痛的患者（CM）的I期临床实验中（总n = 2123），Eptinezumab单剂量10–1000 mg药代爬坡呈线性梯度，在输注30分钟或1小时后达到Cmax。Eptinezumab每3个月注射1次，每剂量100-300mg，在首次给药后药物血浆浓度达到稳态，Eptinezumab的中心分布量（Vc）约为3.7 L，体内的清除率约为0.0062 L/h，半衰期约为27天。

Eptinezumab可选择性地与CGRP配体的α形式和β形式结合，亲和力可达皮摩尔水平（分别为4和3 pmol/L），从而防止CGRP激活受体。它起效快，半衰期长，可以快速地与CGRP结合，并且拥有极慢的解离速率，其确切的作用机制目前尚不清楚。

临床试验

PROMISE-1是一项随机，双盲，多中心，安慰剂对照研究（NCT02559895），成人（18-75岁）具有大于12个月的偏头痛病史，每月头痛次数≤14天（其中≥4天为偏头痛）接受eptinezumab 30、100、300 mg或安慰剂每3个月1次，共12个月(n =888)。在研究期间，患者可以使用并发急性偏头痛药物（例如曲普坦，麦角-胺衍生物）。相对于安慰剂，Eptinezumab 100和300毫克在12周的时间内显著降低MMD，相对于基线的平均变化-3.9（p = 0.0182）和-4.3（p <0.0001）vs安慰剂-3.2; 基线平均值MMD≈8.7，达到了实验的主要终点。

PROMISE-2是一项随机，双盲，多中心，安慰剂对照研究（NCT02974153）（n=1072），成人（18-75岁）有偏头痛病史，每月头痛15-26天，且其中有至少8天为偏头痛，接受eptinezumab 100mg（n = 356）、300 mg（n = 350）或安慰剂（n = 366）每3个月1次，共6个月。在研究期间，患者可以使用并继续采用既定的急性治疗方案偏头痛或头痛预防药（肉毒杆菌毒素A除外）。相对于安慰剂，Eptinezumab 100和300毫克在12周的时间内显著降低MMD（p <0.0001），相对于基线的平均变化-7.7和-8.2 vs安慰剂-5.6; 基线平均值MMD≈16，达到了实验的主要终点。

不良反应

Eptinezumab在EM和CM患者中普遍耐受，根据3期临床研究PROMISE-1和-2的汇总数据，最常见的不利反应（发生率≥2％和比安慰剂≥2％）是鼻咽炎（100mg 6％和300mg 8％对安慰剂6％）和超敏反应（100mg 1％和300mg 2％对安慰剂0％）。汇总分析中不良反应导致停药的有2％的患者。

免疫原性

像其他治疗性蛋白一样，eptinezumab也存在潜在的免疫原性。在PROMISE-1中，占21％（92/447）接受eptinezumab 100或300 mg的患者在≤56个月的时间内检测到了抗抗体，他们中有41％（38/92）检测到了中和抗体。在PROMISE-2中，有18％（129/706）的患者在≤32周的时间内检测到了抗抗体，他们中有35％（45/129）检测到了中和抗体。

CGRP靶点竞争格局

截至目前，已有4款以CGRP及其受体为靶点的单抗类偏头痛疗法上市，除了Vyepti之外，另外三款分别为：安进/诺华Aimovig（靶向CGRP受体）、梯瓦Ajovy（靶向CGRP）、礼来Emgality（靶向CGRP）。用药方面，Vyepti每3个月一次静脉输注，Aimovig和Emgality均为每月一次皮下注射，Ajovy则可每月一次或每3个月一次皮下注射。

另有一些药企正在开发口服CGRP受体拮抗剂。2019年12月，艾尔建Ubrelvy（ubrogepant）获得美国FDA批准用于成人偏头痛（有或无先兆）急性治疗，成为全球首个获批用于治疗偏头痛发作的口服CGRP受体拮抗剂。目前，Biohaven公司也有一款口服CGRP受体拮抗剂Zydis ODT（rimegepant口腔崩解片）也于2020年2月27日获得批准。

偏头痛急性治疗方面，特别值得一提的是，2019年10月，礼来口服药物Reyvow（lasmiditan）获得美国FDA批准用于成人偏头痛（伴或不伴先兆症状）急性治疗。此次批准意义重大，该药是一种5-HT1F激动剂，是20年来批准的首个新一类急性偏头痛治疗药物。

然而，率先上市并不一定就能笑到最后。急性偏头痛III期研究数据显示，rimegepant疗效较Ubrelvy好，Reyvow疗效较rimegepant好，但Reyvow存在副作用并受DEA管制。医药市场调研机构EvaluatePharma预测，rimegepant在2024年的销售额将达到8.97亿美元，而Reyvow和Ubrelvy同时期的销售额预计分别为3.17亿美元和3.02亿美元。