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繁殖是任何活有机体的最高优先事项，因此，与生殖有关的生物机制是细胞功能的强大驱动力。母体-胎儿界面经历了动态变化，使半同种异体胎儿在子宫中生长发育，尽管母体免疫细胞认为它是外来的。 在妊娠早期蜕膜中，大约40%的细胞是免疫细胞，它们负责保护胎儿免受病原体的侵害。它们在蜕膜早期建立并维持对胚胎的耐受性，并指导子宫血管系统的胎盘重塑和滋养细胞的侵袭。蜕膜中的大多数免疫细胞属于NK家族（约70%），蜕膜中的NK细胞（dNK）不是杀伤性细胞，而是一种“滋养”细胞，产生大量细胞因子，细胞毒性较差。 CD56dimCD16+NK细胞亚群约占外周血NK（pNK）细胞的90%-95%。这些细胞显示出高水平的溶细胞颗粒（含穿孔素和颗粒酶），它们是CD11b+CD27dim。NK细胞表达大量的抑制性受体，如KIRs和CD94–NKG2A复合物，这些受体在不需要裂解活性时易于抑制NK细胞，并维持静止状态。 CD56dimCD16+NK细胞在遇到表达高水平激活配体和低水平抑制配体（主要是I类MHC）的细胞时，如病毒感染细胞和肿瘤细胞（“缺失自我”机制），以及介导抗体依赖性细胞毒性时，发挥其细胞毒性能力。主要的NK激活受体是NKG2D、NCR和DNAM1。 另一种外周血NK细胞亚群是CD56brightCD16–/low（约占外周血NK的5%至10%），即CD11b−CD27+/-。这些细胞毒性差，能产生细胞因子，包括TNFα和GM-CSF，被认为具有免疫调节功能。 dNK细胞可被视为第三种NK细胞；它们表现出CD56brightCD16-KIR+表型，并以两种细胞标记物CD9和CD49a为特征。CD9是四肽家族的一员，与多种整合素粘附受体相关，调节细胞的迁移和侵袭，CD9被TGF-β上调。CD49a构成α1β1整合素受体（VLA1）的α-亚单位，与基底膜中富集的IV型胶原结合。
dNK细胞在体外产生大量促血管生成的细胞因子，包括VEGF、CXCL8、血管生长素以及大量的IFN-γ。它们对蜕膜血管形成和螺旋动脉形成至关重要。dNK细胞分泌基质金属蛋白酶MMP9和MMP2，它们对血管重塑和滋养细胞侵袭所需的细胞外基质的分解非常重要。 dNK细胞在维持免疫平衡方面也很重要，它们充当免疫抑制剂。各种数据表明，dNK细胞是关键的前哨细胞，控制局部炎症并维持母-胎界面的耐受性。失去杀手表型的dNK细胞提供了一个与胚胎相兼容的微环境，它支持健康妊娠。 NK细胞在许多类型的癌症中具有广泛的抗肿瘤生长和转移的作用，并且与T细胞相比具有明显的优势。然而，肿瘤有一些策略可以避免NK细胞介导的细胞毒性。这些包括破坏NK细胞和肿瘤细胞之间的受体-配体相互作用，以及NK细胞极化为“培育”表型。
当肿瘤开始生长时，它表达的信号使我们的防御免疫细胞觉得它是胎儿生长。肿瘤患者的NK细胞向蜕膜的“培育”表型分化：它们被诱使去分化以帮助癌细胞生长，而不是杀死癌细胞。NK细胞经过这种表型修饰不应被视为“坏”的NK细胞，而应被视为对其作用的“困惑”。NK细胞转化为胎儿培育样表型的能力对我们是一个警告：基于NK细胞的疗法必须考虑到NK细胞的特殊作用。 低细胞毒性和促血管生成性NK细胞在肿瘤中的积聚可能通过以下一种或多种潜在机制发生：（i）肿瘤微环境（TME）NK细胞的重编程；（ii）细胞毒性较差的外周CD56brightCD16−NK细胞在TME中的迁移和NK细胞的蜕膜化，（iii）在TME中细胞毒性低的促血管生成NK细胞的增殖和存活率更好，以及（iv）抑制癌症患者的细胞毒性NK细胞。 TGF-β是TME的一个常见成分，它存在于蜕膜中，促进dNK表型。除了TGF-β，缺氧和几种药物已被发现能够将外周血细胞毒性CD56dimCD16+NK细胞转化为CD56brightCD16–/lowNK细胞。其中，glycodelin-A在dNK调节中具有重要作用，存在于各种恶性肿瘤中，如子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌，其能够使NK细胞极化为dNK样表型。 以NK为基础的过继性细胞疗法是利用肿瘤抗原（CAR-NK）构建的NK细胞。以NK细胞为基础的疗法也可能包括有利于NK细胞迁移向肿瘤的策略。然而，在TME中，甚至在癌症患者的外周血中，有几种因素可以抑制NK细胞，使其成为dNK细胞。这些dNK样细胞可能是敌人，而不是朋友。 控制蜕膜中CD56brightCD16–/lowNK细胞募集和富集的机制在癌症患者的NK细胞中以类似的方式运作。这些极化的NK细胞不仅局限于浸润肿瘤的细胞，而且在孕妇和多种癌症患者的外周血中也被发现是一种有价值的独立标记物。这些极化的NK细胞可能因此转变成了基于NK细胞治疗的可能的拮抗剂。 抑制TGF-β可以消除肿瘤有效NK细胞免疫治疗的主要障碍，实验研究确实表明，在胶质母细胞瘤和肝细胞癌（HCC）中，NK溶解活性可通过阻断TGF-β途径恢复。galusertib（LY2157299）是TGF-β途径的抑制剂，可恢复NK活性，可与PD-1抑制剂或CAR-NK联合使用。 STAT3的NK激活在结直肠癌和HCC患者中被描述。因此，阻断肝癌细胞中的STAT3可通过NKG2D配体上调而增强NK细胞的细胞溶解活性，促进NK细胞识别HCC细胞。NK细胞产生IL 10依赖于STAT3。这些结果证明了STAT3在NK细胞行为中的重要性。 研究发现，激活STAT5B可以上调VEGF蛋白，增强NK细胞的促肿瘤活性。从癌症患者外周血中可以分离到极化pNK细胞，在这些pNK细胞中，STAT5和STAT3被激活。Pimozide是一种抗精神病药物，它通过抑制STAT活性而具有抗肿瘤活性。在与肿瘤相关的细胞毒性较差的NK细胞上，Pimozide能显著降低STAT5水平，使肿瘤NK细胞的这种表型逆转。 增强NK细胞的抗肿瘤反应和过继性NK细胞疗法是NK细胞抗癌治疗的重要策略。但是在这个过程中，由于NK细胞的特殊作用可能出现NK细胞的“蜕膜化”， 我们应该找到方法来防止治疗性NK细胞的这种可能的变化，不仅可以避免其作用因极化微环境而变钝，而且可以抑制其滋养肿瘤生长的倾向。 在TGF-β介导极化的情况下，靶向TGF-β途径或阻断导致NK细胞转化的细胞内途径可以提供新的治疗机会。NKG2A、glycodelin和galectin-1是其他重要的靶点。针对STAT5、STAT3和JAK仍然存在争议，应进一步评估。 参考文献： 1.Decidual-Like NK Cell Polarization: From Cancer Killing to CancerNurturing. Cancer Discov. 2020 Dec 4. 2. Features of Human Decidual NK Cells in Healthy Pregnancy and DuringViral Infection. Front. Immunol., 28 June 2019 |
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