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2021年5月21日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了amivantamab-vmjw（商品名RYBREVANT），用于治疗在接受含铂化疗期间或之后病情进展、表皮生长因子受体（EGFR）基因第20号外显子有插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。amivantamab是一种同时靶向EGFR和cMET的双特异性抗体，它不但能够阻断配体与EGFR和MET的结合，促进受体降解，而且可以触发抗体依赖性细胞性细胞毒性。值得一提的是，amivantamab是FDA批准的用于治疗EGFR外显子20插入突变的首个靶向治疗药物。此次批准，是基于I期CHRYSALIS研究（NCT02609776）的积极结果。amivantamab的推荐剂量基于基线体重，前4周每周一次给药，第一次给药分2天给完，4周后维持每2周一次给药。 amivantamab由强生旗下杨森制药开发，amivantamab的生产和开发使用了Genmab的DuoBody技术平台。 Amivantamab是一种可以同时结合EGFR和MET胞外区的双特异性抗体。在体外和体内研究中，amivantamab能够通过阻断配体结合和在外显子20插入突变模型中降解EGFR和MET来破坏EGFR和MET信号功能，EGFR和MET在肿瘤细胞表面的存在也使得免疫效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）分别通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和吞噬机制靶向肿瘤细胞进行杀伤。 在350-1750mg的剂量范围内（最大批准推荐剂量的0.25-1.25倍），Amivantamab暴露量成比例增加。第9次输注时，Amivantamab的浓度达到稳定状态。稳态下的累积比为2.4。amivantamab的平均分布容积(± SD）为5.13(±1.78）升。平均消除率为360(±144）mL/天，终端半衰期为11.3(±4.53）天。 CHRYSALIS是一项多中心、开放标签、多队列临床I期试验，在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中对amivantamab进行了评估。这项研究入组患者包括局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，其EGFR外显子20插入突变在铂类化疗时或化疗后有进展。未经治疗的脑转移患者和在过去2年内需要长期使用类固醇或其他免疫抑制剂治疗有ILD病史的患者被排除在本研究外。 患者接受amivantamab 1050 mg（基线体重<80 kg）或1400 mg（基线体重≥80 kg），每周一次，持续4周，然后每2周一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效指标是根据实体瘤疗效评价标准（recistv1.1）通过盲法独立中心评价（BICR）的总有效率（ORR）以及响应持续时间（DOR）、临床受益率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 结果显示，在铂后疗效队列（n=81）中，ORR为40%（n=32，95%CI: 29-51），其中3例（4%）实现完全缓解（CR）、29例（36%）实现部分缓解（PR）。在病情实现缓解的患者中，缓解表现持久，中位DOR为11.1个月（95%CI:6.9-未达到[NE]）。其中20例患者（63%）缓解持续≥6个月。中位PFS为8.3个月（95%CI:6.5–10.9）、中位OS为22.8个月（95%CI:14.6-未达到[NE]）。临床受益率（≥PR或病情稳定≥11周）为74%（95%CI:63-83）。 在接受RP2D剂量amivantamab治疗的患者（n=114）中，最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）是皮疹（86%）、输液相关反应（IRR，66%）、甲沟炎（45%）。其他不良事件为口腔炎（21%）和瘙痒（17%）。35%的患者报告≥3级不良事件，其中16%被认为与治疗相关，最常见的是皮疹（4%）和IRR（3%）。未报告与治疗相关的死亡。导致剂量减少和停药的治疗相关不良事件分别为13%和4%。 与所有治疗性蛋白一样，amivantamab具有免疫原性。在CHRYSALIS研究中，286名按推荐治疗剂量服用amivantamab的患者中，1%（3/286）的患者检测到了针对amivantamab的抗抗体（ADAs）。 参考文献： 1. FDA Label for BLA 761210 2. clinicaltrials.gov |
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