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1 目的和范围 为了使影响产品生产操作和质量控制的各种因素的变更得以有效控制，确保所作的变更不影响已验证过的状态，且符合现行内控文件、注册标准、药事管理及相关客户的要求，特制定本程序。 本程序适用于本公司所有产品制造过程中涉及的原材料、包装材料、质量标准、分析方法、设备设施、辅助系统、工艺过程、计算机软件等因素的变更，以及其它与GMP管理有关的变更。 2 职责 变更申请部门: 负责变更项目的指定及申请，提供变更依据及方案进行评估，负责变更工作的具体实施及检查评估。 质量保证部: 负责变更管理，负责对重要变更的评估组织工作及变更结果审核；负责组织DMF（或VMF）更新及FDA、客户的通知；负责变更资料的归档保存。 相关部门负责: 指定专业人员参与变更评估；积极配合、支持变更的实施，完成本部门在变更中的相关工作。 公司质量负责人：负责批准公司内所有重要变更。 3 依据 ICH（药物注册技术要求国际协调会）原料药GMP指南中规定：“应建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。” “应制定一控制程序，对原材料、包装材料、质量标准、分析方法、设备设施、辅助系统、工艺过程、计算机软件等因素的变更，以及其它与GMP管理有关的变更，加以辨别、记录、审核与批准。” 4 变更分类及内容 4.1 变更分类 变更分为微小变更和重要变更。 微小变更：对产品质量没有影响或影响甚微的变更，例如生产工艺及质量标准未改变的辅料和包装材料供应商的变更、药品国家标准升级或改版而进行的变更、标签中批号打印形式的改变、设备位置的调整、更换同原设备型号、材质相同的设备等变更。 重要变更：可能对产品质量有明显影响或涉及注册标准的变更，例如生产工艺中关键工艺参数的改变、主要工艺路线的调整、更换主要生产设备、改变药品有效期、包装规格及内外包装材质的变更、改变药品生产场地、生产企业名称、标签设计及内容等变更。 4.2 变更内容 变更包括产品制造过程中涉及的原料、包装材料、标签、质量标准、分析方法、设备、设施、辅助系统、工艺过程、计算机系统等因素的变更，或者其它影响产品 质量及与GMP管理有关内容的变更，具体包括以下方面： 4.2.1 质量标准：包括原辅材料、包装材料、中间产品、成品、稳定性试验的质量标准的改变。 4.2.2 厂房设施和设备系统：厂房主要为洁净区清洗、更衣、物料出入变更，设施为压缩空气、工艺用水、蒸汽、空调系统改变，设备变更包括位置调整、设备更换、设备改进及计算机硬件的改善或改进。 4.2.3 生产系统：包括工艺配比、工艺参数、工艺流程、批量调整、生产控制软件、质量控制软件的改变。 4.2.4 包装和贴签系统：包括包装规格、包装材料（尤其内包材）、包装印刷品的设计及内容。 4.2.5 实验室控制系统：包括实验条件改变、检验方法改变。 4.2.6 其它变更：包括药品储存条件、有效期、变更药品生产企业名称、变更药品生产场地、文件的变动、合同生产商（实验室）的增加或改变。 4.3 变更编号规定 重要变更：变更编号方法为：“年号（四位）-部门代号-年内流水号（两位）”。如“2009-5-02”为2009年五车间发生的第2次重要变更。 微小变更：变更编号方法为：“年号（四位）-部门代号-年内流水号（两位）（W）”。如“2009-5-02（W）”为2009年五车间发生的第2次微小变更。 注：部门代号规定参见《岗位编号规定》。 5 变更程序 变更申请部门如需变更，部门相关技术人员应会同质量管理人员对变更内容进行评估并确定变更类别。 5.1 微小变更 5.1.1 对于涉及文件修订的微小变更,由申请部门填写《文件申请表》，上报质量保证部进行审批。如质量保证部审核变更内容不符合要求时，不予批准。 5.1.2 《文件申请表》经质量保证部批准后，变更申请部门应依据文件申请表，由 质量保证部按文件管理程序进行文件变更修订，变更的审批同文件审批。如变更内容需会审，变更申请部门应按要求组织会审，并填写《文件会审表》。 5.1.3 变更执行前，变更申请部门根据变更内容按《员工培训管理程序》安排相关人员进行培训，并记录于《文件审批表》。 5.1.4 对于不涉及文件修订的微小变更，变更申请部门负责填写《变更申请表》及变更可实施性评估表（二）》，报质量保证部审批，变更申请批准后，申请部门按变更内容安排实施变更。变更执行前，变更申请部门及质量保证部负责对变更完成情况进行检查，并填写《变更执行审批表》，上报质量保证部经理批准执行此变更。 5.1.5 变更完成后，质量保证部负责将上述变更在《微小变更台帐》中进行登记，并将支持该变更的相关资料归档保存。 5.2 重要变更 5.2.1 变更申请 经质量管理人员对变更内容进行评估后，如为重要变更，变更申请部门应指定一名变更负责人并先进行可行性研究工作，准备详细的变更依据，变更依据应侧重于质量角度考虑，包括可直接利用的生产数据或试验数据及支持变更的分析结论等。如需在生产线上进行试验，申请部门应提前提供详细的试验方案，上报厂级主管批准后执行。 变更申请由申请部门填写《变更申请表》经部门批准后，上交质量保证部。变更申请相关内容包括： — 变更名称； — 变更原因及预期结果； — 变更依据； — 变更方案； — 确认变更所涉及到的相关部门； 质量保证部首先对变更依据材料进行审核，如发现材料不全，应要求申请部门重新提供。对于资料齐全或补充齐全后的变更申请，质量保证部在《变更申请表》中给出变更编号。 5.2.2 变更评估及实施计划 质量保证部将《变更申请表》分发至相关部门，相关部门先进行预先审阅，然后质量保证部组织相关部门负责人或技术人员对此申请进行会审评估，评估包括以下方面： — 此变更对其它设备、产品质量潜在影响因素的评估； — 此变更对本产品或中间体质量潜在影响因素评估； — 此变更对已验证的状态或确认的设备的影响； — 此变更对注册标准及认证的影响； — 对变更后产品是否需要进行稳定性试验或加速稳定性试验的评估； — 此变更所涉及到相关文件修订的评估； — 人员培训情况的评估； — 是否符合法律、法规和药政要求的评估； — 此变更的必要性及实施的可行性评估； — 其他方面评估。 评估时，各相关部门根据上述内容进行全面分析评估，并对评估结果进行汇总，填写《变更可实施性评估表（一）》，质量保证部负责协助申请部门变更负责人根据评估结果安排工作实施计划，填写《变更可实施性评估表（二）》。 变更工作实施计划内容包括： — 变更的时间计划； — 可实施性工作，如变更过程涉及的验证、设备确认或稳定性试验等； — 文件修订工作，需要变更的文件清单（文件名称、编号、修订号）； — 相关培训工作安排； — 其他工作，如变更涉及的注册标准及认证工作，包括DMF变更、COS 变更、注册补充等； 5.2.3 变更申请批准 质量负责人根据各部门评估意见及工作实施计划，对此变更申请提出最终审批意见，如不同意此变更，由质量保证部将变更申请返回申请部门并收回变更编号。 5.2.4 变更工作实施 质量保证部组织成立变更管理小组，依据所批准的《变更可实施性评估表（二）》中相关内容，由质量保证部协调和组织变更可实施性工作的实施。 变更管理小组成员包括质量保证部人员、申请部门变更负责人、所涉及的相关部门指定人员，其中： 5.2.4.1 申请部门的变更负责人负责变更工作的协调与实施； 5.2.4.2 各部门变更指定人员按照《变更可实施性评估表（二）》中的具体工作安排，协助完成变更工作并向申请部门变更负责人提供相关资料； 5.2.4.3 变更过程中如发现和变更工作有不符的地方，申请部门的变更负责人应立即上报质量保证部，并提出具体的纠正措施； 5.2.4.4 变更所涉及的验证应按《验证管理程序》规定执行。 5.2.5 变更可实施性工作检查与评估 当变更可实施性工作结束后，申请部门变更负责人会同质量保证部对变更可实施性工作进行评估，填写《变更执行审批表》，如需经药政部门或客户批准时，由质量保证部负责通知，待药政部门及客户批准后上报质量负责人审批。 5.2.6 变更批准 质量负责人根据评估结果及药政部门或客户反馈信息进行审批，并填写《变更执行审批表》。 5.2.7 变更执行 变更批准后，变更申请部门按照变更工作安排中的文件清单对文件进行修订。文件修订按《文件管理程序》规定执行，新修订的文件批准后，按《员工培训管理程序》的要求对相关人员进行培训。变更的执行日期同文件执行日期，变更执行前，QA进行检查所有受变更影响的文件是否都已修订，相关人员是否已重新培训，以确保变更能够得到正确的执行。 5.2.8 变更结果跟踪检查 变更正式执行后，变更部门负责人及QA人员应及时对变更结果进行跟踪检查，同时对变更前和变更后中间体或产品质量结果进行比较和评估。 5.2.9 质量保证部及时将此变更在《重要变更台账》进行登记。 6 变更通知 6.1 质量保证部以《变更通知表》的形式通知国内外药政管理部门，需批准的变更必须在得到批准后方可执行。 6.2 经评估后，如认为对产品质量产生明显影响的重要变更，应以《变更通知表》的形式通知相关客户，得到用户批准后方可执行。 6.3 质量保证部负责组织DMF或VMF的更新，更新内容在年度的基础上提交给该产品的代理，代理负责将更新内容提交到FDA并提供给DMF授权使用人，对于没有经过代理而公司直接联系的DMF授权使用人，公司质量保证部负责直接将更新内容提供给该客户。 7 变更审批资料的保存 质量保证部负责变更资料的归档保存,永久保存。 |
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