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摘要 糖皮质激素通过多种途径引起股骨头坏死。糖皮质激素可使破骨细胞数量增加，活性增强；同时，还会引起成骨细胞功能异常。此外，糖皮质激素可引起骨髓间充质干细胞成脂分化异常，以及致血管内皮损伤等。该文对激素性股骨头坏发生机制的研究进展作一综述。 关键词 股骨头坏死；激素；分化；内皮损伤；成骨细胞 股骨头坏死好发于中青年，其病程进展差异大，若未及时诊断和治疗，往往导致严重疼痛，影响患者工作和生活，最终需行髋关节置换手术。糖皮质激素作为临床常用药物，是非创伤性股骨头坏死的重要发病因素之一。尽管对激素性股骨头坏死发生机制的探索从未停止，但现今学界尚无统一定论。随着近年研究的不断深入，对其发生机制有了新的了解，这为临床和基础研究提供了全新的思路和研究方向。 1 糖皮质激素对破骨细胞和成骨细胞的影响 1.1对破骨细胞的影响 成骨细胞和破骨细胞的协同作用对维持骨稳态具有重要作用。有研究指出，在软骨下骨和骨坏死区域发现明显增多的破骨细胞，同时该区域成骨相关因子，如骨特异性转录因子Runx2、骨形态发生蛋白Bmp2和核因子－κＢ受体活化因子RANK均高表达，提示破骨细胞在此区域内活性增强可能与股骨头坏死晚期的软骨下骨塌陷密切相关。此外，糖皮质激素延长破骨细胞生存时间、破坏骨稳态，引起骨密度降低和骨组织微结构破坏。另一方面，糖皮质激素降低了RANK配体／骨保护蛋白的比值，通过降低基质金属蛋白酶MMP-9的表达和骨组织破坏区的破骨细胞数量，抑制破骨细胞分化，降低对陈旧性骨质的吸收。而其功能的降低，减缓了骨内代谢，与股骨头中坏死的形成密切相关。 1.2对成骨细胞的影响 糖皮质激素对骨稳态的影响不仅限于破骨细胞，更多的实验表明，其导致的成骨细胞功能异常在骨坏死发生机制中也起重要作用。 Cooper提出并证明，糖皮质激素可直接作用于破骨细胞和成骨细胞，引起细胞凋亡。近年，多项相关研究报道，包括11β－羟基类固醇脱氢酶2和转化生长因子β激活激酶１等多种蛋白分子均被证明在激素诱导的凋亡过程中起重要作用。 针对糖皮质激素引起成骨细胞凋亡的分子机制，有不同的文献报道。其中，Zhao等通过在体和体外实验研究证明，糖皮质激素通过激活10-11易位羟化酶3//5－羟甲基胞嘧啶TET3/5hmc信号转导通路，上调PTEN基因的表达，下调磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K表达，从而抑制了丝苏氨酸蛋白激酶Akt磷酸化，促进成骨细胞凋亡，并同时抑制成骨细胞增殖。糖皮质激素也可以激活氧化应激反应，促使线粒体通透性转换孔开放，引起成骨细胞凋亡。而通过激活腺苷酸活化蛋白激酶AMPK信号转导通路，上调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白敏感型复合体1，可以引起成骨细胞保护性的细胞自噬，从而阻断糖皮质激素引起的成骨细胞凋亡。 针对成骨细胞凋亡与内质网应激的研究指出，激素诱导的内质网应激介导了成骨细胞凋亡。其中，蛋白激酶Ｒ样内质网激酶PERK信号转导通路参与介导了激素诱导的成骨细胞凋亡，而真核起始因子２α去磷酸化抑制剂通过缓解内质网应激，可以有效预防激素引起的成骨细胞凋亡，从而预防股骨头坏死。 此外，研究证实，一些药物如唑来膦酸、维生素K2、α－促黑素细胞激素、依达拉奉和K6PC-5可通过减少成骨细胞凋亡预防激素性股骨头坏死发生。 成骨细胞数量减少加上骨内空洞修复不足被认为是影响骨重建的原因，这最终引起股骨头内骨小梁变细、骨内空洞和骨形成障碍。 2 糖皮质激素致骨髓间充质干细胞成脂分化异常 文献报导，股骨头坏死患者的骨髓间充质干细胞BMSC数量减少且活力减弱。大剂量糖皮质激素可以抑制BMSC成骨分化，促使其成脂分化。Hungerford等提出，激素引起骨髓中大量脂肪浸润，继而引起骨内高压，骨内血管压迫。而后又有大量在体和体外实验相继证明，使用糖皮质激素在早期就可诱导BMSC成脂分化能力增强，导致血管外大量脂质沉积。随着研究不断深入，发现髓内脂肪组织是影响骨内重建的重要因素，它通过形成局部微环境影响骨细胞代谢。研究相继发现，他汀类药物可以抑制激素诱导的BMSC成脂分化，临床使用也证明其可有效预防股骨头坏死发生。研究显示，糖皮质激素通过上调糖原合成激酶３β 的磷酸化，抑制β－连环蛋白（β－catenin）信号转导通路，引起BMSC 向脂肪细胞异常分化。而他汀类药物可以上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），激活Wnt信号转导通路，上调Wnt3a、低密度脂蛋白受体相关蛋白５和β－catenin的表达，减弱糖皮质激素对BMSC的促成脂作用，从而预防股骨头坏死发生。近年来针对锂剂的研究发现，氯化锂也可以激活β－catenin信号转导通路，抑制PPARγ，抑制BMSC成脂分化，最终达到预防股骨头坏死的目的。糖皮质激素诱导的BMSC向脂肪细胞分化，减少了成骨细胞数量，同时，脂质沉积阻碍骨内微循环平衡，阻碍骨内修复。 3 糖皮质激素致血管内皮损伤 对股骨头坏死与血管内皮损伤的讨论由来已久，引起血管内皮损伤的机制一直在探索中。研究表明，在激素性股骨头坏死的发病机制中，血管内皮损伤扮演重要角色，其不仅会加重局部组织缺血缺氧，甚至可能是股骨头坏死重要的始动因素。近期研究指出，糖皮质激素对小鼠血管内皮的影响和改变早于骨组织病变，最轻的血管病变包括骨内微血管内皮细胞丢失和血管平滑肌细胞坏死，更严重的病变包括血管壁透壁坏死、血管腔闭塞和近端血栓形成。同时，此项研究指出，糖皮质激素对动脉血管内皮的损伤远早于静脉，是引起骨坏死的始动因素，这为理解糖皮质激素引起股骨头坏死的机制提供了全新视野。 Zhang等通过在体和体外实验证实，糖皮质激素可以直接作用于血管内皮细胞，引起内皮细胞凋亡；同时，减少糖皮质激素对内皮细胞凋亡的影响，可预防股骨头坏死发生。在激素性股骨头坏死患者体内也发现了内皮祖细胞数量明显减少，并且内皮祖细胞在激素刺激下不但没有增殖，反而出现直接死亡的现象。同时，内皮细胞成管和迁移能力也明显下降。不仅如此，正常内皮祖细胞分泌的大量血管内皮生长因子也因糖皮质激素的使用而被抑制。内皮祖细胞的功能受限和数量减少，引起血管内皮功能紊乱，最终导致股骨头坏死的发生。 4 结语 糖皮质激素引起股骨头坏死的机制十分复杂。可以明确的是，糖皮质激素的确是引起股骨头坏死的重要危险因素。对于激素性股骨头坏死药物治疗的研究，目前大多停留于预防性使用，且多处于实验阶段，距离临床广泛应用，还有很长的路要走。 参考文献：略。 |
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