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关键词：体外冲击波疗法，骨整合，牙种植体 近几十年来，随着种植牙技术的飞速发展，牙科植入物被广泛用于临床实践。牙种植术后可能出现各种并发症，包括骨整合不良。然而，牙种植术后骨整合失败的发生往往是复杂和不可预测的，现有的治疗方法无法逆转骨整合失败使其达到最佳状态。无创、易操作、低成本、快速作用的机械疗法有望解决这一问题。体外冲击波疗法（extracorporeal shock wave therapy，ESWT）广泛应用于治疗延迟愈合、骨不连骨折、股骨头坏死等骨科疾病，对促进骨再生有重要作用。研究表明，ESWT可促进体内钛装置的骨形成和骨整合。在以前的实验中，ESWT被发现可以调节成纤维细胞、成骨细胞和间充质干细胞的活性。研究也提到了ESWT在促进血管生成和杀菌活性方面的作用。基于此，我们提出假说：体外冲击波治疗可以通过调节免疫反应，诱导颌骨和牙槽骨再生，促进血管生成并起到杀菌作用，促进骨整合的实现。  首都医科大学附属北京口腔医院曾剑玉教授团队在Medical Hypotheses（IF：1.489）发表了Extracorporeal shock wave therapy (ESWT) may be helpful in the osseointegration of dental implants: A hypothesis的文章，全文由河南省洛阳正骨医院股骨头坏死科张蕾蕾医生翻译，欢迎查阅、分享。   文献：Song W P , XH Ma, Sun Y X , et al. Extracorporeal shock wave therapy (ESWT) may be helpful in the osseointegration of dental implants: A hypothesis[J]. Medical Hypotheses, 2020, 145:110294. 拓展思考： 关节置换术后应力集中，ESW？    研究背景 Brime MARK等人提出的骨整合缺陷(definition of osseointegration)为当前的种植外科手术奠定了科学基础。在这个定义中，骨整合最初被定义为：有序的活骨和负载的植入物表面之间的直接结构和功能连接。现在人们认为，当种植体与其直接接触的骨之间没有进行性的相对运动时，种植体被认为已经实现了骨整合。骨整合已成为成千上万患者通过植入物成功替代自然牙缺失的基础。骨整合不良是牙种植术后的一个重要并发症，直接影响种植体的使用寿命。   迄今为止，科学研究已经确定了许多影响种植体骨整合进而导致种植体失败的因素，包括与手术技术有关的因素、宿主的局部或整体状态、植入物负荷的生物力学、血管缺乏以及与细菌感染相关的因素。拉丁美洲巴西的一所牙科研究所的一项研究分析了与植入失败相关的因素，发现75%的植入失败没有明显的临床原因。提示种植体骨整合失败可能与宿主的愈合能力以及宿主与种植体的相互作用有关。 近年来，Trindade和Albrektsson提出的异物平衡概念（foreign body equilibrium，FBE）得到了广泛的认可。如果我们将骨整合视为一个受免疫调节的愈合过程，那么宿主的愈合能力似乎是一个关键因素。局部宿主反应有助于通过逐渐形成致密骨来稳定植入物，并且使骨-植入物界面保持平衡。然而，这种平衡状态也很容易受到局部环境变化的影响，从而引发异物反应（foreign body reaction，FBR），这也是导致种植体周围骨丢失的主要原因。因此，寻找一种可靠的辅助治疗方法，对于提高牙种植术后宿主的愈合能力，调节宿主与种植体之间的免疫反应尤为重要。 冲击波（Shockwaves，SWs；Extracorporeal shock wave，ESW）是水下高压爆炸和汽化产生的具有极高压力和速度的声波。它们具有峰值压力高（高达100mpa或更高）、压力上升快（<10ns）、持续时间短（<10ms）和频率范围宽（16c20mhz）的特点。体外冲击波疗法作为一种机械疗法，能直接作用于细胞成分和周围组织，将机械信号转化为生物信号，最终产生不同的生物学效应。近年来，体外冲击波疗法已成为许多临床科室的首选治疗方法，尤其是治疗延迟愈合、骨不连骨折、股骨头坏死、急性骨折等骨科疾病。在这些治疗中，体外冲击波疗法在促进骨再生方面表现出良好的效果。在牙科中，ESWT最早用于治疗涎腺结石。Hazan-Molina等人的研究结果表明，ESWT可影响牙周重构，进而缩短正畸力引起的牙周膜损伤过程，最终提高正畸牙齿移动率。然而，也有一些研究提出了相反的观点。最近，Falkensammer等人引入ESWT作为正畸临床治疗的辅助治疗方法未发现对颌面组织或牙髓活力的损伤。 2010年，Li等人发表的一项假说首次提出ESWT可能有助于种植体周围炎的治疗。然而，由于以往基础研究的局限性，他们关于骨整合的猜想尚未得到详细的讨论。他们假设的重点是种植体周围炎的治疗，没有详细讨论骨整合。十年后，随着FBE理论的逐步完善和相关基础研究成果的大量丰富，我们可以更加肯定地提出这一假说。 假 设 迄今为止，ESWT还没有应用于牙种植体的临床治疗。ESWT首次应用于泌尿系结石的碎石治疗并获得临床成功。然而，ESWT对牙石的破坏作用并不支持我们关于其促进骨整合的假设。这也可能是限制ESWT在牙种植体中应用发展的一个重要原因。Rompe等人首次根据能流密度（energy flux density，EFD）对冲击波进行分级，发现高能冲击波（EFD>0.6 mJ\/mm2）对组织有破坏性作用，可用于碎石治疗，而中低能量冲击波对组织愈合有积极作用。我们假设ESWT可以帮助实现牙种植后的骨整合。这一假说主要基于以下几点： E. ESWT对牙周病原菌有杀菌作用，能去除口腔生物膜。 假设的评估 ESWT能促进骨组织中钛装置的合成代谢 已有基础研究表明ESWT对骨合成代谢有明显的促进作用，这在骨质疏松和正常动物模型中都可以观察到。经组织学、影像学和生物力学测试，与未经处理的骨组织相比，经处理的骨组织明显改善。幸运的是，在植入钛装置的骨中发现了ESWT产生的合成代谢骨反应，这可能具有巨大的治疗潜力。 Koolen等人的研究将钛支架作为骨替代物应用于大鼠骨节段缺损模型的治疗。ESWT组大鼠骨形成明显增加，具有良好的骨诱导和骨整合效果（osteoinduction and osteointegration effects）。另一项研究表明，骨折患者围手术期ESWT可以改善骨科螺钉的固定和骨整合，尤其是骨质疏松患者，这在随后的动物实验中得到了证实。与对照组大鼠相比，植入钛合金（Ti6Al4V 5级）螺钉并进行ESWT治疗的大鼠即刻显示皮质骨螺钉固定的改善和骨整合的改善，但在松质骨中未发现这种促进作用。 ESWT通过调节免疫反应促进骨整合 巨噬细胞在种植体骨整合中起重要作用。M1巨噬细胞具有典型的吞噬和促炎特性，而M2巨噬细胞有助于组织修复和愈合。与中性粒细胞在伤口内积聚不同，巨噬细胞只有在体内有异物时才会聚集，并在异物表面进一步融合成异物巨细胞，以应对更大的靶点。这种现象在钛种植体表面也有观察到。 最近的研究探讨了ESWT对缺血性病变的抗炎作用。研究人员通过动物实验发现，ESWT能减少炎症细胞的浸润，促进M2巨噬细胞的分化。对于巨噬细胞本身，ESWT也有直接的调节作用。用ESWT治疗M1和M2巨噬细胞，M1巨噬细胞的一些标记基因（CCL5、CD80、COX2）的表达受到显著抑制，M2巨噬细胞的一些标记基因（ALOX15、CCL18、MRC1）的表达产生显著的协同效应。同时ESWT也影响某些细胞因子和趋化因子的产生，尤其是对IL-10的诱导和IL-1的抑制。这抑制了M1巨噬细胞的促炎症作用，促进了选择性巨噬细胞活化的抗炎症作用。 人骨髓间充质干细胞是再生医学的热点之一，具有潜在的增殖、分化和免疫调节功能。它们可以在种植体周围和钛表面被观察到。巨噬细胞和树突状细胞在骨整合过程中发挥着重要作用，具有调节免疫应答的能力。目前的研究表明，人骨髓间充质干细胞是通过释放旁分泌因子抑制LPS-IFN诱导的M1巨噬细胞极化，增强M2巨噬细胞极化。骨髓间充质干细胞能促进miR23b的过度表达，从而激活NF-B信号通路，抑制DCs的分化和成熟。此外，骨髓间充质干细胞可诱导树突状细胞分化为耐受性树突状细胞（Tol-dc）。这些骨髓间充质干细胞对树突状细胞的作用可以帮助组织更好地耐受牙种植体并调节免疫反应以促进骨整合。另一个发现是，骨髓间充质干细胞能刺激组织内巨噬细胞释放IL-10，从而调节免疫应答。
作为一种机械疗法，ESWT可以作为hBMSCs的生物活性因子。ESWT可提高hBMSCs的生长速度、增殖和迁移。这表明体外冲击波机械刺激可以帮助骨髓间充质干细胞发挥其潜在的作用。另一方面，ESWT可通过激活ERK1/2信号通路显著增强hBMSCs的成骨分化，这与激活FAK信号通路和抑制miR-138-38有关。研究表明，ESWT联合BMSC移植可通过BMPs和P2X7信号通路促进兔骨不连模型的骨修复。促进骨髓间充质干细胞的成骨分化免疫系统的调节可以促进骨整合的发生。 ESWT促进骨再生 在过去的几十年中，无论是动物骨折模型还是骨科疾病的临床治疗，ESWT都显示出了良好的促进骨再生作用。在过去的实验中，ESWT被证明能促进骨再生，类似于下颌骨和牙槽骨。2008年，Sathishkumar等人利用牙龈卟啉单胞菌建立了大鼠牙周炎模型。与未治疗组相比，ESWT组牙槽骨再生效果明显。Ginini等人发现，在大鼠下颌骨牵张成骨的巩固期应用ESWT可显著增加细胞因子BMP-2、增殖细胞核抗原（PCNA）和血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，增强下颌骨的骨形成，缩短牵张成骨巩固期。 成骨细胞和破骨细胞之间的平衡是骨再生的一个重要方面。经过8周的骨整合期后，骨细胞的树突与体内种植体表面直接接触。一些学者认为，成骨细胞的数量和活性会减少，破骨细胞活性的增加会导致种植体周围的骨形成失败。已有研究表明，ESWT可改善成骨细胞的成骨效果，促进其粘附、扩散和迁移的能力。研究也表明ESWT可以抑制破骨细胞的活性。ESWT可以调节成骨细胞和破骨细胞之间的平衡，但其机制尚需进一步实验验证。基于现有实验结果的分析，ESWT可以通过调节骨细胞促进骨再生，进而促进骨整合的发生。 ESWT促进血管生成 早期血管化对骨整合过程至关重要。成骨细胞的分化严格依赖于组织的血管分布，骨形成也与血管重建密切相关。血管生成的损伤，如发生在衰老和骨质疏松症，可直接导致骨整合异常。动物实验结果表明，ESWT能促进兔胫骨骨折区VEGF、PCNA和血管性血友病因子（vWF）的产生，进而诱导新生血管的形成，促进骨折愈合进程。在其他研究中证明在促进组织血管生成方面也有类似的作用。 ESWT对口腔细菌及生物膜的杀菌效果 尽管种植体治疗通常是成功的，但是种植体表面的微生物生物膜会引起种植体周围感染和种植体周围炎，从而对种植体的骨整合产生负面影响。一项研究探讨了ESWT对口腔细菌的影响，结果表明，ESWT不仅对变形链球菌和牙龈卟啉单胞菌有显著的杀菌作用，而且破坏了致病菌口腔生物膜中的细菌聚集体。在另一项研究中，ESWT处理后的细菌粘附减少了三个数量级，显示出与超声波设备相似的去除生物膜的效果。这种对牙周病原菌的杀菌作用有助于降低种植体周围感染和种植体周围炎的发生率，减少细菌对骨整合的负面影响。 假设和讨论的结果 目前，随着种植牙病例的逐渐增多，骨整合失败的病例也在不断增加。骨整合是影响种植体寿命的关键因素。现有研究表明，ESWT能提高牙种植术后骨整合的效率和效果，提示患者在牙种植术后能更早地达到完全修复，骨整合成功率的提高也有助于部分患者避免二次手术的痛苦。ESWT作为一种无创、易操作、低成本、快速作用的机械治疗方法，可以在不改变现有种植牙工艺的前提下，应用于种植牙的治疗。此操作仅在植入操作完成后添加一个附加步骤。手术时间短，患者不会出现额外的疼痛，可作为目前牙种植治疗的辅助手段。 ESWT已被广泛应用于临床多学科治疗，但尚未在临床上应用于种植牙领域。ESWT的应用必须有更多的基础研究支持，特别是观察ESWT对植入物动物模型的影响。首先，需要在聚焦体冲击波疗法和放射体冲击波疗法之间做出选择。以往的临床应用和基础研究多采用聚焦体冲击波疗法，取得了很大的成功。研究表明，放射体冲击波疗法能促进hBMSCs 和人成骨样细胞（MG63）的增殖，并能在体内诱导新骨形成。Ramesh等人发现放射体冲击波疗法可以通过局部诱导软骨形成促进胎鼠跖骨纵向骨的生长。Kertzman等人的回顾性研究也表明放射体冲击波疗法对表层骨骨折不愈合的强化作用。在未来，放射式冲击波疗法对种植体的影响将是一个重要的研究热点。此外，我们还需要确定ESWT的最佳EFD和脉冲数，以确保这种治疗是有效的和无害的。这些实验完成后，ESWT有望成为牙种植治疗领域的一种辅助治疗方法，促进骨整合，降低种植体失败率。 下期预告 股骨骨折术后3年不愈合，ESW+BMSCs 5个月解决 |
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