狼疱背景下的IgA介导的抗GBM病

C>P<C

(教学病例）

74 岁白人女性，在 30多年前做过活检，诊断为增生性狼疮性肾炎（类别未明确），每隔一天服用 5mg 强的松，基线的Scr 为 0.87mg/dL，最近出现蛋白尿（1.5 克/天）、血尿，Scr 上升至 1.25 mg/dL，无狼疮相关的其他系统症状

既往史：高脂血症，高血压，食道反流

药物史：强的松、替米沙坦、阿托伐他汀、西咪替丁，阿仑膦酸钠

体检：无异常

实验室检查：C3、C4 正常；ANA、抗磷脂抗体、pANCA、cANCA 和抗 GBM 抗体呈阴性；超声显示肾脏正常

1

荧光

IgA 和 lambda 轻链为2-3 ， 沿着GBM呈线性；IgG 1 ，沿着GBM呈线性；IgM 1 ，C3 1 ，颗粒状系膜区；纤维蛋白原 3 ，系膜区；κ 轻链和 C1q 呈阴性

2

光镜

5 个肾小球，2 个表现为全球硬化。1个肾小球显示节段性纤维样坏死，另一个有纤维性新月体。有轻度局灶性慢性间质炎症，小管灶性萎缩伴间质纤维化，小动脉正常，未见血管炎样改变

3

电镜

树脂包埋切片显示显示细胞性新月体，毛细血管袢有灶性纤维蛋白样物质伴内皮细胞肿胀，GBM 有断裂，没有发现电子致密物沉积

Q

诊断与鉴别诊断？

诊断与随访

诊断

IgA 介导的抗GBM 肾病

随访

患者接受口服环磷酰胺（1mg/kg/天）和强的松（1mg/kg/天）治疗。由于活检中增增生性病变有限，而且疾病为逐渐进展，血浆置换被推迟。尽管进行了甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑预防，患者仍出现复发性肺炎，需要再次入院，并在 4 个月后停止免疫抑制治疗。尽管如此，Scr 由最高时的 1.64 mg/dL 下降到 1.13 mg/dL，蛋白尿 由最高时的 6.1 g/d 下降到 1.1 g/d

为了进一步明确这个病人是与GBM的哪个抗原结合，做了以下研究，并选用了另外一个已知抗原（IV型胶原α1α2链）的IgA型抗GBM病人血清作为对照：

· 间接荧光染色：血清（1：10）与正常肾组织孵育，再加FITC-IgA显色

可以看到对照血清（图b）与GBM呈强阳性结合，而本例患者血清（图a）表现为弱阳性

· Elisa检测：

商业的anti-GBM Elisa试剂盒对患者血清检测结果为阴性，可能是试剂盒针对IgG而不是IgA

分别用人collagen IV的NC1段、 IV型胶原α1α2链、 层粘连蛋白以及纤连蛋白包被Elisa板，然后检患者血清中IgA与之结合度，均为阴性。而对照血清与IV型胶原α1α2链强结合

· Western blot：

用胶原酶将人 GBM 分解，通过 DE-52 离子交换和凝胶过滤层析进行分离，分别得到collagen IV 的NC1 域、7S 域 和 DE52 结合的抗原

患者的循环 IgA 不和NC1 或 7S 的collagen IV 结构域结合，但与 DE52 结合部分中的抗原反应（图C）；患者的IgA 主要针对 38 kDa 抗原，对 42-48 kDa 条带的反应性较弱，而且这个部位的抗原不是 collagen IV 的 α3NC1（图D）

所以结论是：本例患者的循环 IgA 自身抗体靶向一种新型 GBM 抗原，不同于 α3α4α5(IV) 胶原蛋白或 α1α2(IV) 胶原蛋白的 NC1 结构域

关于IgA介导的抗GBM肾病

到2012年为止，有11例文献报道的：

· 除 3 例外，所有肾脏表现为RPGN 

· 4/10 的病例中发现肺部受累 

· 在肾活检中，新月体肾小球的百分比范围为 6% 至 75% 

· 有4名患者有其他自身免疫性疾病病史，包括过敏性紫癜、克罗恩病、系统性红斑狼疮和自身免疫性大疱性皮炎 

· 与经典 IgG 介导的抗GBM肾病相比，IgA介导的抗GBM肾病患者预后较差：出现肾功能衰竭的 9 名患者中，无一改善；在6个月的随访中，两名患者死于不受控制的肺泡出血。在最后一次随访时，5/10 患者处于ESRD

IgA介导的抗GBM肾病的自身抗原更具异质性：有报道针对collagen IV的α5/α6 链或者α1/α2 链

上期发散性思维的问题

甲氨蝶呤下调CD4 细胞中 P-gp 表达的机制？

回答

IL-2 激活淋巴细胞会诱导 YB-1 的核易位和 MDR-1 基因的转录，从而导致 P-gp 在淋巴细胞上的表达。而甲氨蝶呤可降低可溶性 IL-2 受体，减少IL-2介导的淋巴细胞活化。同时甲氨蝶呤可以降低细胞中 ERK 的活化，而后者是YB-1 核易位的关键信号通路

本期发散性思维：

相当一部分IgA介导的抗GBM肾病合并自身免疫性疾病，对此有何假设？

参考文献

1. Am J Kidney Dis. 2008 Oct;52(4):761-5

2. Kidney Int Rep. 2018 Aug 22;4(1):163-167

3. Clin Kidney J. 2012 Dec;5(6):545-8

4. Int Urol Nephrol. 2013 Aug;45(4):1229-34

By 肾世风云·Haiyang