免疫治疗在 EGFR 突变非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用还不清楚。既往研究发现活化 EGFR 突变可上调 PD-L1 表达,然而多项临床研究显示免疫治疗不改善 EGFR 突变 NSCLC 患者生存。因此,免疫治疗在 EGFR 突变 NSCLC 中的作用是一直以来的热点。 近日,同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队在《胸部肿瘤学杂志》(Journal of Thoracic Oncology. IF=15.589)发表了一篇综述性文章,讨论了免疫检查点抑制剂在 NSCLC 患者 EGFR 突变人群中获益不明显的相关问题,并提出了可能受益于免疫检查点抑制剂治疗的 EGFR 突变亚群。 免疫单药 既往免疫临床研究显示,免疫单药治疗 EGFR 突变患者疗效较差,但是 PD-L1 高表达患者可能具有一定程度的获益。
联合治疗 免疫治疗联合化疗或抗血管生成治疗似乎可带来临床结局的改善,双免疫联合化疗也颇具潜力,但是还需要大样本研究验证。
免疫单药或上述联合方案大体耐受性良好,然而免疫治疗联合 EGFR TKI 的免疫相关毒性需要警惕。
免疫治疗药物种类和治疗顺序对不良事件(AE)发生率也有影响。
此外,EGFR 突变可能和 HPD 相关。HPD 定义为治疗失败时间(TTF)少于 2 个月,和治疗前肿瘤大小增加超过 50%,进展率增加超过 2 倍。免疫治疗的 HPD 发生率为 8%~14%。 有研究发现 EGFR 突变及 MDM2 扩增和 HPD 相关,8/10 例 EGFR 突变患者 TTF<2 个月。还有研究发现 EGFR 扩增和 HPD 相关。然而也有研究得出不同结论,认为 EGFR 突变或扩增和 HPD 无关。 EGFR 突变肿瘤的免疫环境十分复杂,使用 PD-L1 等单一因素预测免疫疗效远远不足。已经发现多种免疫参数和 EGFR 突变肿瘤对免疫治疗的反应相关,包括 PD-L1 表达,肿瘤突变负荷(TMB),人白细胞抗原(HLA)-T 细胞受体(TCR)轴,肿瘤代谢因素,肿瘤浸润细胞(TILs),免疫细胞浸润,可溶性分子等(图 1)。 图 1 EGFR 突变 NSCLC 的关键免疫参数(图源:参考文献 1) EGFR 突变 NSCLC 的可能疗效预测标志物包括: EGFR 突变类型 EGFR 敏感突变和少见突变对免疫治疗的疗效预测作用同样存在争议。
EGFR 突变亚型 研究显示 L858R 突变使用免疫治疗疗效优于 19de,可能是由于 L858R 突变肿瘤中具有更高的活化 T 细胞,倾向于具有更高的 PD-L1 表达和更高的 TMB。IMMUNOTARGET 研究显示和其他 EGFR 突变相比,T790M 突变患者具有更短的 PFS。 初始 TKI 治疗的 PFS Yoshida 等的研究发现初始 TKI 更短的反应持续时间(<6 个月)和免疫治疗更长的 PFS 相关。单细胞 RNA 测序发现更短 TKI PFS 的患者具有更高比例的 CD8+T 细胞和更低的 M2/M1 巨噬细胞比例。 PD-L1 表达 EGFR 突变患者中,更高的 PD-L1 表达似乎和更长的 PFS 相关。然而 EGFR 突变使得 PD-L1 的预测价值受损,部分研究中即便突变患者具有 PD-L1 高表达,依旧不能从免疫治疗中获益。因此,PD-L1 表达预测免疫治疗的反应的角色还需要进一步研究。
共突变 有研究显示共突变可影响免疫治疗疗效。EGFR 和 TP53 等突变共存时,可能对免疫治疗较为敏感。
EGFR 突变肿瘤极为复杂,PD-L1 等常见预测标志物在 EGFR 突变肿瘤中并不适用,因此很难使用单一生物标志物筛选获益人群,整合多种参数建立评估系统很重要。 联合治疗策略有助于在 EGFR 突变患者中将免疫治疗向前线推进。免疫治疗联合 IL-10 等免疫调节细胞因子,靶向免疫细胞的药物如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),抗血管生成治疗等研究都在积极进行中。 策划:GoEun、梅浙 投稿及合作:yinqihang@dxy.cn 参考文献 1 Qiao M, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in EGFR-Mutated NSCLC: Dusk or Dawn? J Thorac Oncol. 2021;16(8):1267-1288. 2 Garassino MC, et al. Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(4):521-536. 3 Rizvi NA, et al. Nivolumab in Combination With Platinum-Based Doublet Chemotherapy for First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(25):2969-79. 4 Reck M, et al. IMpower150: updated efficacy analysis in patients with EGFR mutations: 1293P. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S837-S838. 5 Juergens RA, et al. A Phase IB study of Durvalumab with or without Tremelimumab and Platinum-Doublet Chemotherapy in Advanced Solid Tumours: Canadian Cancer Trials Group Study IND226. Lung Cancer. 2020;143:1-11. |
|
来自: 昵称27774249 > 《肿瘤免疫治疗》