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本期作者：上海交通大学医学院 黄佳博士 原 创 肺癌在全球肿瘤中发病率与死亡率中数年来一直位列第一，而我国是全世界肺癌患者最多的国家，每年新发肺癌病例73万，死亡病例高达61万。 肺癌可以分为小细胞肺癌（SCLC)和非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)，NSCLC几乎占所有肺癌的85%。尽管早期肺癌通过手术可以取得较好的预后，但事实情况是，我国超过50%的NSCLC患者在就诊时就处于预后不良的晚期阶段。对于晚期NSCLC患者，目前治疗方案主要包括系统性化疗、免疫治疗和姑息治疗等，对有敏感基因的晚期NSCLC患者可以选择靶向药物，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等，历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床ADJUVANT研究,开创了EGFR-TKI辅助治疗NSCLC的先河，首次证明完全切除的EGFR突变阳性II-IIIA期（伴淋巴结转移N1/N2）肺癌患者术后EGFR-TKI辅助治疗2年的无瘤生存期。。尽管新的治疗药物和治疗方式不断被开发，但NSCLC患者的总生存期仍不理想，平均生存期仅12.9个月，5年生存率则低于15%。免疫抑制剂PD-1和PD-L1抗体能够解除肿瘤微环境对T细胞介导的免疫应答的抑制作用，被认为是肿瘤领域的后起之秀。近年来，PD－1和PD－L1的单克隆抗体如Nivolumab、Pembrolizumab（KEYTRUDA）、Atezolizumab单用或联合化疗在治疗晚期复发和转移性NSCLC对比单纯化疗，中位生存期，总生存期、无进展生存期都有了显著性提高，并且拥有较低的临床不良反应。 CheckMate-017是一项观察PD-1抗体Nivolumab在进展期肺鳞癌中疗效的临床研究，272例患者随机分别接受Nivolumab 3mg/kg，每2周一个疗程(135例)或化疗药物多西他赛75mg/m2、每3周一个疗程(137例)。研究发现，接受Nivolumab治疗组的客观反应率(ORR) 为20%、无进展生存期(PFS)为3.5个月和总生存期(OS) 为9.2个月，相对于化疗组的9%、2.8个月和6个月均有统计学差异(P＜0.001)。且患者对Nivolumab的耐受程度明显优于多西他赛，停药的不良反应发生率也更低(3%vs10%)。基于该研究中Nivolumab较多西他赛提高了3.2个月的总生存期，美国食品药物管理局FDA于2015年3月4日批准Nivolumab用于治疗以铂类为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。 2016年， 一项纳入305例PD-L1表达≥50%的NSCLC患者的Ⅲ期临床试验（Keynote024）结果显示，相比传统化疗药物方案的一线化疗，Keytruda联合化疗药治疗客观反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)上均有明显提高，其中无进展生存期为10.3个月vs.6.0个月，6个月总生存率为80.2%vs.72.4%，客观反应率为44.8%vs.27.8%，不良反应发生率为73.4%vs.90.0%，严重不良反应发生率为26.6%vs.53.3%，由此可见，靶向治疗联合化疗显著扩大了受益人群，提高了疗效，并且可有效降低化疗的不良反应，对患者具有良好的耐受性。 基于一项123名晚期NSCLC患者参与的Ⅱ期临床试验——Keynote021，FDA于2017年5月加速批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗药物一线用于非鳞非小细胞肺癌患者。入选患者被随机分配至联合治疗组：60例，单纯化疗组：63例，两组患者基线特征均衡。实验结果证明，联合用药组的有效率高达56.7%，而单纯化疗组仅为31.7%，联合用药组的无进展生存期为19个月，单纯化疗组为8.9个月。在毒性方面，两组最常见的均为贫血、中性粒细胞数减少及血小板减少等，无显著性差异。 2018年1月16日，大型Ⅲ期临床试验KEYNOTE-189公布了一部分研究进展：PD-1抗体Keytruda联合化疗药物培美曲塞和顺铂或卡铂用于转移性非鳞状NSCLC的一线治疗，取得了显著的疗效。614位NSCLC患者参与了此次试验，结果显示Keytruda联合化疗治疗比单独使用化疗显著延长了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。这一研究结果为晚期肺癌的治疗带来了巨大的希望，也备受全世界瞩目。 新兴免疫疗法在肺癌治疗领域可谓形势一片大好，但Nivolumab 却在随后开展的 Checkmate026 临床试验中获得了阴性结果：与铂类标准化疗相比，在 PD-L1≥5% 阳性表达的患者中 Nivolumab 未能延长 PFS，不仅表明肺癌免疫治疗必须对患者进行适当的选择，也提示我们对待精准医学需要更多理性的冷思考。是否选用免疫治疗药物，是否要联合用药，应当根据不同患者的自身条件，制定个体化治疗方案，这样才能发挥更好的疗效。
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