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COVID-19大流行中，mRNA技术带给世界巨大的想象空间。与传统疫苗相比，mRNA疫苗快速、成本低、可扩展。资本纷纷入场，在世界范围内刮起一股mRNA旋风。 就在今天，国内明星企业艾博生物宣布完成总额超过7亿美元的C轮融资，创下RNA疗法领域融资记录的又一新高。而mRNA疫苗之所以能在新冠疫情中受到万众追捧，其实离不开另一“幕后英雄”——LNP递送技术。 为什么需要递送系统？  1993年，科学家首次将脂质体包被的编码流感病毒蛋白mRNA注入小鼠肌肉，诱发出能识别该蛋白的T细胞，打响了mRNA疫苗的第一枪。随着巨大的想象空间被打开，致命的问题也摆在科学家面前——mRNA编码的蛋白序列信息，必须送至细胞内才能在核糖体发挥作用。 机体有一套森严的侦察系统，能识别外来RNA，阻止它们翻译成蛋白质。加上RNA本身结构不稳定且对酶促降解高敏感，极易被多种酶降解。此外，mRNA是一个带负电的长链大分子结构，而细胞膜也带有负电，静电排斥作用使mRNA难以进入细胞内。 因此，与其他核酸药物类似，必须解决递送难题，才能实现mRNA的广泛应用。 “幕后英雄”LNP技术 此次疫情中上市的两款mRNA疫苗均采用脂质纳米粒（Lipid nanoparticle, LNP）技术。装载了mRNA的LNP主要包括四部分：可电离的脂质分子（ionizable lipids）、聚乙二醇修饰的磷脂（PEGylated lipid）、中性辅助磷脂和胆固醇。LNP突破性地采用了可电离的阳离子脂质分子，这是决定RNA递送和转染效率的关键。  该脂质分子的极性随着pH的变化而变化。低pH下携带正电荷，可与呈负电的mRNA形成复合体；生理状态中性条件下，该脂质分子不发生电离，可以减少毒副作用。  LNP-mRNA疫苗及其进入体内的过程（来源：Nature Reviews Materials） LNP技术从诞生起就备受追捧。2018年获批的全球首个RNAi治疗药物Patisiran（商品名：ONPATTRO®）就应用了该技术。在此新冠肺炎疫情中，LNP技术又被“mRNA三巨头”Moderna、BioNTech和CureVac等多家公司看好，用于mRNA疫苗的开发。LNP可以说是mRNA技术成功的重要推手，是鲜花和掌声背后的“幕后英雄”。 全球mRNA疫苗递送技术格局 目前mRNA疫苗常用的递送技术包括电穿孔（Electroporation，Ep)、脂质复合体（Lipolexes, LPX）、鱼精蛋白（Protamine）、阳离子脂质复合物（lipoplex，LPX）、树突状细胞（dendritic cell，DC）及上述提到的LNP等。 Ep也叫电转染，发展较为成熟。Ep可通过高强度的电场作用，瞬时提高细胞膜的通透性，使外源物质进入细胞。目前Ep广泛应用于核苷酸、DNA 与RNA、蛋白、病毒颗粒等的运输。Ep往往成本较高，周期较长。鱼精蛋白可保护RNA免收酶的降解，但其蛋白表达水平有限，限制了其作为核酸载体的应用。 据医药魔方NextPharma数据库及公开资料不完全统计，目前全球范围内进入临床的40逾个mRNA疫苗项目中，超30种采用LNP技术。可以看出，LNP是目前的主流递送系统。  来源：医药魔方NextPharma及公开资料整理 国内递送技术布局情况 Covid-19流行前，LNP技术已发展了数十年。图中可以看出，我国在LNP专利数量中所占比重大幅上升，2020年超过10%。  世界范围及Top5国家LNP相关专利数量及所占比重（来源：ACS Nano） 据医药魔方NextPharma数据库，国内布局mRNA技术的公司有复星医药、艾博生物、沃森生物、丽凡达生物、斯微生物、本导基因、深信生物、嘉晨西海、蓝鹊生物、美诺恒康、厚存纳米、冠昊生物等。其中仅少数公司拥有递送技术的自主知识产权。  国内部分拥有递送技术自主知识产权的mRNA技术公司最新融资情况（来源：医药魔方PharmaInvest） 正如艾博生物CEO英博博士所说，递送技术是限制mRNA发展的瓶颈。在激烈的商业竞争中，掌握核心技术的公司更能获得先发优势。 参考资料： [1] Michael D. Buschmann et al. Nanomaterial Delivery Systems for mRNAVaccines. Vaccines. (2021). [2] Xucheng Hou et al. Lipid nanoparticles for mRNA delivery. NatureReviews Materials. (2021). [3] Lipid Nanoparticles From Liposomes to mRNA Vaccine Delivery, aLandscape of Research Diversity and Advancement. ACS Nano. (2021). 热门疗法/技术/靶点  |
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