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▎药明康德内容团队编辑 今日，顶尖学术期刊《科学》发表了一篇来自著名科学家张锋教授团队的最新论文。这位CRISPR领域的先驱者与团队一道，开发了一种全新的mRNA递送技术，有望给基因疗法领域带来颠覆性的变革！
这项突破性技术的灵感来源于人体本身。在漫长的演化过程中，哺乳动物的基因组在逆转录病毒的作用下，里头被插入了不少被称为“逆转录元件”的遗传序列。尽管是无心所得，哺乳动物的细胞却学会了改造这些元件，用于发育。而这些经过大自然改造的工具，也成为了生物技术突破的新方向。正如我们熟知的CRISPR-Cas9基因编辑系统，其实也是来自人类对天然工具的改造。四年前，研究人员们发现一种衍生自此类元件的蛋白，叫做ARC。这种蛋白能自己组装成一个类似病毒的结构，可以在细胞之间运输RNA。这个发现给科学家们带来了灵感——也许我们可以驾驭这些蛋白的功能，让它们帮助我们运输特定的RNA，用于基因疗法等相关疗法的开发？遗憾的是，驾驭这些蛋白的尝试并没有取得成功。但科学家们并没有就此放弃这一希望，而是继续进行钻研和探索。张锋教授的团队，就位于朝着这个目标冲锋的开拓者之列。
首先，这支团队在人类基因组里进行了一次系统性的检索，寻找哪些蛋白可能具有类似的功能。在初步的筛选之后，48条编码相关蛋白的基因脱颖而出。其中，只有19条基因同时存在于小鼠和人类中。科学家们发现一种叫做PEG10的蛋白最有成功的潜力。与先前介绍的类似，PEG10来源于在人体内天然存在的一种“逆转录转座子”，可能在几百万年前就插入到了人类祖先的基因组里。几百万年里，它也在人体的驯服之下，逐渐具有了重要的功能。利用细胞系中进行的实验，研究人员们发现相比其它的蛋白，细胞释放PEG10的数量要显著更高。更可喜的是，PEG10自带RNA运输功能——许多PEG10颗粒能携带编码自身的mRNA，表明它有潜力被改造成运输RNA分子的工具。基于这些发现，研究人员们进一步开发了一种叫做SEND的系统，全名是“选择性内源性衣壳化的细胞递送”系统（Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery），而PEG10正是该系统的核心。
▲SEND系统能从细胞中被释放，用于基因疗法（图片来源：MIT；Credit：McGovern Institute）具体来看，研究人员们从编码PEG10的mRNA中鉴别出了一些“信号”序列，它们正是PEG10的mRNA能被其蛋白识别的关键。而只要在研究人员们感兴趣的RNA分子两端加上这些信号序列，这些新的RNA就能被PEG10识别，并包裹起来。然后，研究人员们在PEG10蛋白上做了额外的修饰，添加了一类能促进细胞融合的蛋白（fusogen），使其能特异性地靶向不同的细胞、组织或是器官。“通过将SEND系统里的不同要素进行混合与配对，我们相信这能提供一个模块化的平台，开发治疗不同疾病的疗法。”本研究负责人张锋教授说道。利用这一系统，科学家们成功将CRISPR-Cas9基因编辑系统递送到了人类和小鼠的细胞里，编辑选定的基因。
▲本研究负责人是知名生物学家张锋教授（图片来源：张锋教授实验室主页） 这一技术还处于早期开发之中，但已展现出了巨大的潜力。一方面，它利用的是来自人体内天然产生的蛋白，因此理论上不会诱发免疫反应。另外一方面，这套系统的高度可灵活性也能让研究人员们根据不同的疾病选择不同的治病RNA，并递送到不同的细胞之中，提高基因疗法的效率。“生物医药行业已经开发了许多种强力的分子疗法，但以精准、高效的方法将这些疗法递送到细胞里，还非常具有挑战，”张锋教授评论道，“SEND系统有潜力克服这些挑战。”未来，研究人员们将测试这一系统在动物中的递送效率，并对其做进一步的改良。此外，研究团队也将探索PEG10之外的其它蛋白，进一步扩充这套系统的武器库。我们期待这套系统能早日得到概念验证，造福人类病患！参考资料： [1] Michael Segel, et al., (2021), Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery, Science, DOI: 10.1126/science.abg6155 [2] Scientists harness human protein to deliver molecular medicines to cells, Retrieved August 19, 2021, from https://www./news-releases/925321
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