【原】【方法学】汪君《CCS Chemistry》不对称制备γ-氨基酸/γ-氨基磷酸

引言

今天介绍一篇方法学研究，该文章发表在《CCS Chemistry》期刊

文章第一作者为Zhiping Yang，共同一作为Qingwei Du

通讯作者为南方科技大学汪君（Jun (Joelle) Wang)副教授

该研究报道了酮催化的对映选择性和区域选择性氢胺化，合成不对称的氨基酸或氨基磷酸系列化合物：

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 简介

γ-氨基丁酸是哺乳动物中枢神经系统中一种主要的抑制性神经递质，在大脑疾病中发挥重要作用。γ-氨基膦酸是天然和非天然γ-氨基酸的独特替代品

 

不同构型的氨基丁酸衍生物具有不同的生物活性。例如，(R)-Baclofen比其S构型生物学活性更有效，抗痉挛和肌肉松弛作用更佳。普瑞巴林是一种与抑制性神经递质GABA有关的有效抗惊厥药，其有效构型为S

γ-氨基膦酸衍生物由于其广泛的生物学特性，作为天然和非天然氨基酸的独特替代品也受到了广泛和持续的关注

为了获得手性γ-氨基酸和γ-氨基膦酸衍生物，急需开发广泛并且有效的催化不对称合成方法，将简单易得、稳定可靠的原材料转化为所需目标化合物

由Buchwald，Hirano和Miura等人在2013年开发的铜催化对映选择性烯烃氢胺化，是一个非常实用的制备手性胺衍生物的方法。

最近，Buchwald又开发了一个Cu催化α,β-不饱和羰基化合物与1,2-苯并恶唑对映选择性氢胺化的方法，可以制备相应的手性伯胺化合物：

相似的，Zhang等人也报道了一个类似的方法：

Miura课题组则是开发了一种制备手性α-氨基膦化合物的方法：

作者基于前人这些报道，结合课题组在手性有机膦化合物合成制备上的研究，开发了一种γ-取代-γ-氨基酸和γ-取代-γ-氨基膦酸的制备方法：

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探索与优化

β,γ-不饱和羧酸酯1a和羟胺酯2a作为底物模型，二甲氧基甲基硅烷（DMMS）为氢源，开始进行反应的探索：

反应在四氢呋喃（THF）溶剂中，醋酸铜为催化剂，室温下进行

首先，尝试一系列常用的手性双膦配体（BINAP，BPE，DifluorPhos），结果（R,R)-Ph-BPE配体给出了中等收率和高的（85%）对映选择性

随后，作者在尝试SegPhos系列配体时，发现R-DTBM-SegPhos配体反应效果最佳，目标γ-氨基丁酸酯的收率达到了91%，并且对映体过量为95%。

接着，使用二乙基胺取代类型底物2b，反应亦可进行，但是收率明显下降，为70%；对映选择性也降低至90%。这表明底物2苯环上取代基对该反应的活性与对映选择性影响较大。这可能是由于取代基电性的差别所致。

进一步尝试反应在不同溶剂中进行，结果表明THF为该反应最佳溶剂。

反应中加入PPh3将会降低反应收率，但是产物的对映选择性无影响。

此外，尝试了二乙氧基甲基硅烷（DEMS）和多聚甲基氢硅氧烷（PMHS）作为反应的氢源，反应收率均有所下降

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适用范围

获得最佳反应条件后，作者首先对制备氨基酸类型产物进行底物适用范围研究：

从上述结果可知，β,γ-不饱和羧酸酯为甲酯、乙酯、苄酯，都可以优秀收率和对映选择性获得相应的γ-氨基羧酸酯

β,γ-不饱和羧酸乙酯苯环上为给电子或吸电子取代基时，反应结果差别不大，反应收率和对映选择性优秀

此外，β,γ-不饱和羧酸乙酯为噻吩或呋喃芳香杂环时，也可以高收率和高对映选择性地制备相应的手性γ-氨基丁酸酯

随后，对羟胺酯底物进行研究：

 同样的，二苄胺或者苄基上有富电子、炔电子取代基团，反应同样可以顺利进行，收率和对映选择性俱佳

另外，也尝试了芳杂环代替苯环，结果依然优秀。不过，噻唑环取代时，对映体过量略有下降

接下来，研究氨基膦酸类型产物的底物适用范围：

上述结果，展示了该方法适用于广泛结构类型和多官能团底物，可以高收率、优秀对映选择性制备相应的氨基磷酸

最后，对于该反应进行了应用研究：

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机理

作者提出了该反应可能的机理过程：

评述

作者开发了一个较为通用的Cu催化不对称选择性氢胺化方法，可以高效高对映选择性地合成多种结构类型的γ-氨基酸和γ-氨基膦酸

化解 chem，一起全合成