药物可能引发便秘，美国胃肠病协会（AGA）新指南给出应对策略

药物可能引发便秘，其中最常见的是阿片类药物相关性便秘（opioid induced constipation，OIC），特指阿片类药物治疗1 周以上，肠蠕动减弱致每周自发排便少于3 次。OIC表现为排便费力、不尽感及粪便硬，其特点为随着阿片类药物剂量与药效强度的增加，便秘呈进行性加重趋势。OIC多见于内科癌性疼痛患者，发生率达80%~90%，严重降低患者生存质量。AGA近期发布了关于OIC的新指南，给出了临床应对策略。

三种不同类型的阿片类受体介导阿片类药物的胃肠道反应：μ、δ和κ。 阿片类药物通过位于胃和小肠中的κ受体和小肠与近端结肠中的μ受体发挥其胃肠作用。OIC主要通过激活肠道μ受体，增加小肠和大肠中非推进性收缩，增加结肠液的吸收，使得粪便干燥。阿片类药物也被认为可以增加直肠的最低感觉阈值并增加肛门括约肌张力。这些影响因素导致粪便变硬、排便频率减少和排便效果更差。由于OIC是阿片类药物引起的，在机理上与其他形式的便秘不同，因此，该病的医疗管理值得特别关注。

罗马IV对OIC的定义如下：当开始、改变或增加阿片类药物治疗时，便秘的新症状或恶化症状必须包括以下两项或多项：

（1）至少25%的排便感到费力；

（2）至少25%的排便为干球粪或硬粪；

（3）至少25%的排便不尽感；

（4）至少25%的排便有肛门直肠梗阻感或堵塞感；

（5）至少25%的排便需要手法辅助（如用手协助排便、盆底支持等）；

（6）每周排便少于3次。

这些定义不仅包括排便频率的变化，还包括粪便稠度和（或）排便困难的变化。应该注意的是，OIC在文献中有不同的定义，其中一些研究没有明确定义，估计OIC会影响40%~80%使用慢性阿片类药物治疗的患者。

对疑似OIC患者建议的一般方法包括首先仔细记录评估排便模式；饮食模式；粪便稠度；排便协同失调症状（例如排便不尽感）；或警报症状，如便血和体重减轻，还应采用病史来评估合并症和定期用药。应探讨和排除其他潜在的原因，如骨盆出口功能障碍、机械性梗阻、代谢异常以及其他疾病或药物引起的症状。对于便秘患者来说，改变生活方式是改变症状的第一步，包括增加液体摄入量、规律运动和有排便意愿时及时排便等。“改变使用阿片类药物种类”也可能有益，或者改为使用等剂量的、可替代的，较少引起便秘的阿片类药物。患者一旦确认为OIC，并排除其他潜在的便秘原因，本指南中的建议可以帮助指导适当的循证管理。本指南重点关注OIC的医疗管理。因此，它没有解决心理治疗、替代医学疗法、手术或设备方面的问题。

按照 GRADE 系统，证据等级分为：高（H）、中（M）、低（L）、极低（VL）和无证据（Evidence gap）。推荐强度包括：强烈（S）、有条件（C）以及不推荐（N）。

一 泻药

泻药通过各种机制来改善肠道运动频率、粪便稠度或促进排便（如表1所示）。

表1  用于治疗OIC不同类型的药物及其作用机制

推荐1：对于OIC患者，AGA建议使用泻药作为一线用药。（S，M） 

专家委员会评估了Freedman等的1项随机对照试验和Twycross等与Wirz等的2项额外开放研究，评估了OIC中泻药的使用情况。结果表明，相比于安慰剂来说，无论是渗透性泻药PEG和乳果糖或是刺激性泻药匹可硫酸钠等在治疗OIC方面均明显优于安慰剂。最后，专家组考虑了在大多数OIC临床试验中向患者提供救助治疗的事实[如果患者在特定时间内没有肠道运动（BM），通常为48~72小时]；对干预组或安慰剂组中的患者提供的泻药，最常见的是口服比沙可啶或比沙可啶栓剂。

小组还考虑了泻药相关的低成本和少量安全性问题，其中大多数泻药以通用和（或）非处方形式提供。总之，中等质量证据支持泻药在OIC中的益处，因此专家组强烈建议将泻药用作该病的一线药物。如果充分的临床试验证明泻药不能完全缓解OIC症状，则可能需要更换其他药物。便秘症状的严重程度可以用各种工具评估。肠功能指数（BFI）是一个简化的3-条目问题工具，已经在OIC患者群体中得到验证。

推荐2a：对于泻药难治性OIC患者，AGA强烈建议采用naldemedine进行治疗。（S，H）

支持使用naldemedine的数据来自4项比较naldemedine与安慰剂的随机双盲试验，包括1项2b期试验（Webster等）和3项3期试验，有2400多名患者参加。其中3项研究显示，与使用安慰剂治疗的患者相比，naldemedine治疗的患者中约52%达到了“每周至少3次的自主排便（SBM）”，高于安慰剂组的35%。另外，研究显示，排便费力感、粪便稠度和生活质量等方面有显著改善，然而，这些效应在临床上并不明显。

导致4个试验中止治疗的不良事件在治疗组中更为常见，包括感染、腹痛、腹泻、胀气、恶心和背痛。重要的是，不良事件的绝对增加率较低（每100例接受治疗的患者比安慰剂组多2例），并且低于临床意义危害的阈值。支持使用naldemedine管理OIC证据的总体质量很高。对于泻药难治性OIC患者，AGA强烈建议使用naldemedine进行治疗。然而，患者使用该药可能受其价格的限制。

推荐2b：对于泻药难治性OIC患者，AGA建议采用naloxegol进行治疗。（S，M）

支持使用naloxegol的试验包括1项2期试验（Webster等）和2项3期双盲随机对照试验（Chey等）。治疗应答被定义为每周3次SBM ，在12周研究期间的最后4周中至少有3个从基线增加至少1个SBM。这些试验显示，使用naloxegol治疗的患者中有41.9%的患者有应答，安慰剂组为29.4%，因此使用naloxegol将导致在100名患者中增加13名有应答的患者（95%CI，6至21次）。与安慰剂相比，naloxegol与较高的疗效反应相关。

由Websteret等和Chey等进行的安全性研究表明，naloxegol治疗后最常见的副作用是全身性或上腹部疼痛、腹泻、恶心、头痛和胀气。 安全性研究中有两人死亡，每个研究组死亡1人，但这些死亡均未被认为与所研究药物有关。对于泻药难治性OIC患者，AGA强烈推荐使用naloxegol治疗。考虑到该药的成本，使用naloxegol应该是明智的。

推荐2c：对于泻药难治性OIC患者，AGA建议采用methylnatrexone 进行治疗。（C，L）

专家委员会评估了5项评估甲基纳曲酮对OIC患者疗效的RCT。纳入的研究中只有3项检查了每周3次自主排便的结果。结果显示，43%的患者使用后症状得到改善。甲基纳曲酮还与“缓泻反应”的改善相关，“缓泻反应”通常定义为服用药物后4小时内的排便。甲基纳曲酮导致治疗中止的不良事件无统计学意义上的显著增加。由于支持该声明的低质量证据，AGA发布了有条件的建议。此外，甲基纳曲酮的使用可能受到其相对于其他药物的高成本的限制。然而，皮下给药的方式可能在某些临床应用中具有优势。

推荐3：对于OIC患者，AGA不推荐使用鲁比前列酮。（N，Evidence gap）

有限的一致性证据支持使用鲁比前列酮治疗OIC的建议。三个大型3期RCT比较了使用鲁比前列酮与安慰剂治疗成年患者中OIC的疗效。结果显示，汇总的SBM反应率为1.15（95%CI，0.97~1.37），其中38%的鲁比前列酮组患者达到SBM反应，而安慰剂组为32.7%。 在Spierings等人的研究中，没有报道SBM频率的改善，但是排便费力感轻度减低，粪便稠度有所改善，但是，不清楚这些轻度减低与临床改善是否相关。总体而言，接受鲁比前列酮治疗的患者中有6.4%具有导致治疗中断的不良反应，而安慰剂组为3.0%。大多数副作用是腹泻、恶心、腹痛、头痛和呕吐。人们担心研究中的选择性报告偏差和不精确性。此外，尚不清楚报告的差异是否具有临床意义上的改善，因此AGA并不推荐使用鲁比前列酮。

推荐4：对于OIC患者，AGA不推荐使用普芦卡必利。（N，Evidence gap）

目前只有有限的证据支持推荐使用普芦卡必利治疗OIC。专家组验证了一项为期4周的2期、双盲、安慰剂对照研究，196名患者被随机分配到安慰剂组、普芦卡必利2 mg或4 mg持续治疗4周组，同时还有一项被制造商早期终止的为期12周的早期临床试验。总体而言，216名接受普芦卡必利治疗的患者中有126名（58.3%）对治疗有反应，而149名接受安慰剂治疗的患者为62名（41.6%）。排便疼痛或紧张等症状的改善没有报告。最常见不良反应是腹痛和恶心。接受普芦卡必利治疗的130例患者中有8例（6.2%）发生了治疗中断的不良事件，而安慰剂组66例患者中有7例（10.6%）。根据低质量证据，AGA未对普芦卡必利提出建议，有必要继续开发包括普芦卡必利在内的高选择性5-HT4激动剂用于治疗OIC。

表2  AGA关于阿片类药物引起便秘的推荐总结

本文译自：American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Medical Management of Opioid-Induced Constipation. Gastroenterology 2019;156:218-226.

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