【原】构象与活性—有机反应机理系列28

反应物存在多种构象时，如果构象之间的转化速率远大于反应速率。实际参与反应的构象不一定是优势构象，而是决定于不同构象参与反应时的活化自由能(Curtin科廷-Hammett原理)。由于活化自由能是过渡态与反应物的自由能之差，因此，考虑构象与活性的关系时，必须同时考虑不同构象的反应物及由其形成的过渡态的自由能。 

构象影响活性的实例：环己烷环上的亲核取代 

在环己烷衍生物的亲核取代反应中，平伏键基团和直立键基团被取代的难易取决于反应机理。根据亲核取代反应的离子对机理，S_N1反应和S_N2反应是两种极端的情况，在其之间存在着多种经由离子对的反应途径，如下图所示

1 S_N1机理

如果反应按S_N1机理进行，离去基团处于平伏键的构象和离去基团处于直立键的构象反应的过渡态都具有正碳离子特征，因而能量相近。

但离去基团处于直立键的构象由于空间位阻较大，本身的能量较高，形成过渡态后，离去基团的离去使空间位阻减小，从而产生显著的立体促进作用，导致活化自由能降低，反应速率较离去基团处于平伏键的构象快。结合自由能图可以直观的理解这个解释。

实例1

4-叔丁基环己基对甲苯磺酸酯顺、反异构体溶剂解反应(乙酸解，甲酸解和乙醇解)

顺反式构象的速率常数之比为2.3~4.0，相当于活化自由能相差2.6 kJ·mol^－1~3.4 kJ·mol^－1，与上表所列的OTs的构象自由能差(2.6 kJ·mol^－1~3.8 kJ·mol^－1)基本一致。

2 S_N2机理 

对于按S_N2机理进行的亲核取代反应，过渡态具有五配位结构，以1位X取代的4-叔丁基环己烷顺反异构体与亲核试剂Y^－的反应为例，过渡态的结构可表示为

如果离去基团X^－的体积大于亲核试剂Y^－的体积，较大的基团处于平伏键过渡态能量越低（立体障碍效应越小）。其自由能图如下图所示，因此离去基团处于平伏键的反式异构体反应速率快。

如果亲核试剂Y^－的体积大于离去基团X^－的体积，较大的基团处于平伏键过渡态能量越低（立体障碍效应越小）。其自由能图如下图所示，因此离去基团处于直立键的顺式异构体反应速率快。考虑到离去基团处于直立键的顺式异构体本身能量较高，与反式异构体比较，顺式异构体速率增加会更加明显。

实例2

在乙醇水溶液中4-叔丁基环己基溴与硫酚钠盐(Y^－ = PhS^－)的S_N2反应

亲核试剂的体积远大于离去基团的体积，顺式异构体反应速率比反式异构体快60倍。

实例3

环己烷环外酯的碱性水解，哪个构象的反应活性更高？

处于平伏键位置的取代基遭遇的空间位阻较小，通常活性较高。且在酯水解反应中，决速步通常是亲核试剂对羰基的亲核加成形成四面体结构的中间体，不仅进一步增加了酯基的有效体积，同时增加了羰基氧上的负电荷和溶剂化程度。其自由能图如下图所示。

因此，与反应物相比，过渡态酯基所占的空间更大，导致酯基处于直立键的构象与酯基处于平伏键的构象能量差大于反应物两种构象的能量差，酯基处于平伏键的构象反应活性更高。上述trans-4-叔丁基环己烷甲酸乙酯(1)的水解速率是cis-4-叔丁基环己烷甲酸乙酯(2)的20倍。