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然而当市场用暴跌回应时，它却成了恒瑞股价的至暗一刻。 光与暗的交接之处，藏着一个转型步入深水区的企业的痛苦，它同时亦是陪着恒瑞市值从6000亿跌向3000亿的投资者的痛苦。 在这个夏天，没有人比他们更想知道：恒瑞还行不行？ 如果恒瑞不行，那么放眼中国的医药产业，还有谁行？如果恒瑞行，那么面对近十年来最低的一次业绩增速，深套者又何以自慰？ “行与不行”的问题，也许已经超越恒瑞本身，成为对整个医药行业估值体系的追问，成为对所有向创新转型的传统药企的追问。 “以恒瑞为代表的转型中的上市药企，都面临着一个挑战，就是如何在自身的长期战略规划与投资者的短期收益预期中取得平衡。这同样是战略与战术的平衡，为实现转型的战略目标，恒瑞需要在战术上为自己争取更多的空间和时间。”三一创新投资管理合伙人尹正对E药经理人表示。 8月31日，恒瑞的股价盘中跌破45元。 它上一次站在这个位置，还是2019年8月。有所不同的是，那是一次暴涨前的序幕。 两年时间，股价走完一个轮回，可对恒瑞的未来，却还远未到盖棺定论的时候。 在中国的医药市场，恒瑞是一个无法被定义的存在。  图 | 孙飘扬（来源：第十一届“声音·责任”医药界全国人大代表政协委员座谈会） 它是传统企业，却又一直干着“反传统”的事情。从率先做仿制药，到冲击国内首仿，从走仿创结合之路，到追求真正的源头创新，它总是居安思危，敢于在最舒服的时刻抽身，投入新的天地。 在仿制药和创新药领域的双重话语权，让恒瑞成为了医药行业一个锚定的价格——不止为自己定价，更为整个体系、整个行业定价。 正因如此，恒瑞此次在资本市场的失利，也引发了医药股的集体震荡。 8月19日，恒瑞公布中报，因业绩不及预期，隔天遭到了市场的宣泄性抛售。而恒瑞跌停的当天，迈瑞医疗、药明康德、金域医学等龙头也无一幸免地遭受重挫。如果把时间线再拉长一点，从集采丢标的6月开始，恒瑞已在3个月的时间里跌去了近47%。同一时间段，中证医药生物指数的跌幅也接近20%。 医药股的调整不仅冲击着二级市场，还在向一级市场传导。8月，心玮医疗、先瑞达医疗等香港上市的医疗新股全部遭遇了首日破发，这与上半年医渡科技、诺辉健康、时代天使等首日涨幅超100%的景象已不可同日而语。 恒瑞暴跌有很多原因，一种声音认为，是前期涨得偏高；也有声音认为，是资本估值公式问题，总体而言，与整个医药产业转型升级的阵痛密切相关。 回顾医药股在2010年、2015年和2018年的三次暴跌，每次都有政策诱因，也有估值泡沫被挤。 在中国股市，恒瑞的贵，一度被认为贵得很有道理。 原因之一，就是它多年来堪称“清流”的财务表现——优异的现金流，较低的资产负债率，研发投入全部费用化，分红还十分大方。 这在全球大放水，优质资产难觅的当下，在仿制药企空间被集采压制，众多biotech公司又不知前途几何的当下，成了各路资金追逐的黄金标的。不管是沪港通等海外资金还是本土基金，都将其作为重仓股持有。毕竟不讲故事不玩概念，实打实地用自己赚的钱搞研发，还能常年维持20%的业绩增速的上市药企，是打着灯笼也难找的。 然而估值是把双刃剑，当恒瑞的PE被推到100倍时，投资者对风险的容忍度也降到0。 游资逐利的天性，基金经理短期排名的业绩压力，注定其无法配合医药行业长周期的投资逻辑。所以当集采失利、业绩失速等利空密集出现时，机构们选择了集体出逃——整个8月，恒瑞的资金净流出已超过30亿元。 根据Wind数据，去年年底持有恒瑞的机构还有142家，到了今年6月底已只剩下99家。而2017年进入恒瑞医药前十大股东名单的美国知名资产管理公司奥本海默基金，已在今年二季度退出了名单。 一哥也失宠至此，市场的逻辑真的变了吗？  图 | 恒瑞历史市盈率 “企业财务基数越做越大的过程中，想要维持业绩的高速增长是很大的挑战。在整个医药工业增速只有6%-8%的大背景下，我们又如何苛求恒瑞必须保持20%的增长？转型是痛苦的，恒瑞需要时间去完成这个过程。恒瑞在转型，仿制药的业务一定是减速的。如果期待它的业绩增速再次回到正常轨道，就必须依靠创新业务的增速。而这次中报，恒瑞的创新药销售收入同比增长达到了43.8%，实际上已经对业绩起到拉动作用。那么我们也需要问问自己，我们在把恒瑞当成一家什么样的公司？传统企业，还是创新药企？”尹正表示。 如果以“722”作为起点，中国的创新药发展实际上仅有6年历史，及早转身的恒瑞如今已进入me too新药的收获期，开始向更早期的研发迈进，可更多的企业还在低水平重复所带来的价值毁灭中挣扎。 今年7月，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿，明确提出：“新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。” 这份新规犹如医药届的醒世恒言，迫使所有药企开始重新审视自己的创新。 “其实本轮医药股的大跌，正是从这次新规开始的。为什么会跌？因为投资者对创新的预期变了。恒瑞的历次转型都可谓是成功的，人无我有，人有我快，管理层的口碑，对自研的重视，强大的商业化能力以及在创新领域的积累，都给了它很大的市场溢价。但它的转型仍在进行中，投资者也想知道，在新规之下，在新的竞争格局之下，恒瑞未来的创新是不是还能给人这样的确定性，它自己又能否证明这件事情。此次恒瑞甚至整个医药股的下跌，本质上是投资者对它们未来创新预期的一种不确定性的折价。”尹正分析道。 而另一位长期观察恒瑞的投资人也对E药经理人直言，此次恒瑞的阴跌绵延了几个月，某种程度说明，当恒瑞不只是恒瑞，而是作为行业标杆存在时，市场对其投资者关系管理的期待也必然被放大。 “恒瑞说的少，做的多，这点一直很受市场尊敬，跟华为很像。但不管是否愿意，恒瑞已经是公众公司，且是医药行业的领袖企业，在二级市场急速地用脚投票的过程中，公司还是可以主动地进行一些危机管理，针对几个月来恒瑞的一系列变动，与市场上的各个利益主体有更多开放透明的交流。 该投资人表示，恒瑞这次不是没做这些，只是做的稍显滞后。可一开始做，市场就慢慢企稳了，说明投资者仍然很认可其价值，这方面可为的事情还很多。华为后面在重大危机发生的时候，也因为有很主动的管理意识，从而更好地维护了公司的品牌形象。这些都反映了身为标杆企业的一种担当。 面对腰斩的股价，任谁也无法淡定。 即使并不屑于做市值管理的恒瑞，也史无前例地在中报中披露了自己庞大的在研管线，并接连发布公告，宣示了自己业务上的一系列收购与布局。 投资者们第一次知道，恒瑞的“家底”中包含着超过40条已上市创新药产品后续主要临床研发管线，超过40款在研创新药产品，以及20条海外创新药主要临床研发管线，而这大概率还不是它研发体系的全貌。 孙飘扬重掌帅印后，更加注重研发效率和资源整合，其中一个方针，便是将 “没有差异化的产品该停就停”，这也使得恒瑞的管线更加聚焦。 仔细梳理恒瑞的管线，可以发现，恒瑞虽然还并未完全摆脱“me too”的桎梏，但对First-in-class的布局已经在路上。在将成熟靶点做大做强的同时，它也渴望在前沿领域证明自己的能力。 目前，恒瑞的在研创新药产品中，虽然不乏BTK、PI3Kδ、HER2 ADC、JAK1等海内外药企布局的热门靶点，但公司同时也在搭建一系列具有自主知识产权的新技术平台，包括PROTAC、分子胶、ADC、双/多特异性抗体、基因治疗、mRNA、生物信息学、转化医学等。 这当中，有十几个First-in-class/Best-in-class双/多特异性抗体在研，特别是靶向TIM-3的SHR1702、抗体偶联TLR7激动剂SHR2150等管线均有First-in-class潜力，目前还没有相关靶点抗体产品获批上市。 “恒瑞的大分子平台日益成熟，小分子平台推陈出新。”有机构这样评价。 而从时点上看，因为中报所披露的40多款管线全部是临床阶段管线，且涵盖了各个阶段，其收获期将会是连续的，明后年可能成为集中爆发的节点。按照恒瑞的计划，新产品出来以后会参加医保谈判，然后放量，一两年后其创新业务将会有新的气象。 不过需要承认的是，在恒瑞布局的各个新兴技术领域，如今都已有国内的biotech公司在深耕，尽管它们在商业化能力和资源上与恒瑞不可同日而语，但在技术能力和产品进度上，恒瑞却难言优势。 这种反差，某种程度上已反映在PD-1赛道的竞争中。 一位行业协会的负责人认为，分析恒瑞的创新，不能脱离历史，因为在很长一段时间里，恒瑞的创新解决的是中国市场'有’和'没有’的问题，这和当年的贝达一样，有了IP，才能让老百姓用上创新药。而如果没有fast follow，我们根本没办法把国外进口品种的价格拉下来，这个意义其实非常重大。 在他看来，恒瑞的创新，始终是一种“现实主义”的创新，它看起来也许没有biotech那么“浪漫”，但是有多年来沉淀的，对中国市场和政策的一个深刻理解在里面。 时代在发展，创新的逻辑在变，恒瑞也在尽力与时俱进。 “目前新兴的技术平台恒瑞基本都有，也许还有很多其他的我们都不知道。恒瑞如果想孤注一掷地去做一个东西，可能全中国也没人能做得过他。这些赛道都是刚刚开始，现在还难言胜负。自研也不是唯一的途径，未来可以用合作开发或者license in来做产品。关键是要保持'在场’，不掉队。”该行业协会负责人对E药经理人表示。 好靶点永远在，靠自己是研究不完的。“自研狂人”恒瑞似乎也终于接受了这一点，今年以来开始在BD上持续发力，有消息称，过去一年恒瑞BD了5000多家公司，这一变化受到了市场的强烈关注。 2月，恒瑞通过向璎黎药业股权投资2000万美元，获得了PI3kδ抑制剂YY-20394在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。该药将在近期以关键II期临床提交上市，并预计在2022年获批上市。 8月，恒瑞更宣布与万春布林就普那布林达成13亿元的重磅交易，刷新了本土Big pharma与Biotech的BD交易纪录。 进入9月，公司再度出手，以3000万美元的股权投资，喜提天广实的第三代抗CD20单抗MIL62在大中华地区的排他性独家商业化权益。 几笔交易堪称是恒瑞医药新药研发的里程碑，也是恒瑞首次授权引进国内biotech公司的新药。 当前，参考MNCs与Biotech公司的合作模式，国内pharma公司与biotech公司的药物合作开发也日渐增多。不过孙飘扬一向的主张是“有多少钱办多少事”，相比资本驱动下的biotech公司在业务上的高举高打，恒瑞显然更讲究“性价比”，以合理的价格引进好的品种。 本次普那布林的license in，无疑是恒瑞First-in-class研发布局上的大手笔，也是对“自研”有特殊情结的孙飘扬，放开怀抱的一种尝试。业内普遍认为，普那布林可以和恒瑞现有的管线形成有机补充，而恒瑞强势的商业化能力则有望帮助普那布林在上市后实现快速放量。 越来越庞大的管线，也需要庞大的研发投入来支撑。 今年上半年，恒瑞累计的研发投入达到25.81亿元，同比增长38.48%。研发投入占销售收入比也达到19.41%，同比增长2.93%。 在收入放缓的情况下，巨大的投入已开始对业绩造成压力。事实上，如果恒瑞愿意在财务上对研发费用进行部分资本化，是能够调节一部分利润的。 但公司在此次中报中仍坚持将它费用化，这很恒瑞。  图| 恒瑞医药历年研发投入和占收入比重 （数据来源：中泰证券 wind） 孙飘扬是一个对未来有嗅觉的人。 10年前，传统药企徜徉在仿制药的利润汪洋中不可自拔时，恒瑞前瞻性地完成了创新药布局，阿帕替尼一出，对手们被彻底甩在身后。2018年以后，每年一两款创新药获批，已经成为恒瑞的惯性。 如今，他的对手变成了biotech公司，它们轻装上阵，没有历史包袱，恒瑞要如何“迭代”自己，以适应新的竞争，成为时代赋予恒瑞的又一个命题。 这一次，孙飘扬将战略聚焦在“创新”与“国际化”。 在当下的生物医药领域，创新与国际化几乎快成了同义词。没有全球化价值的创新算不上创新，带不来临床增益的国际化也谈不上国际化。 而恒瑞一早已经认识到这一点，并早在2008年就已经提出“创新 国际化”的战略。2009年，恒瑞向FDA申请创新药瑞格列汀在美国进行临床实验，并获得批准，成为中国第一家进行“中美双报”的药企。 不过先发优势并未能始终保持，面对很多“生而国际化”的biotech，恒瑞的进度稍显慢了一步。特别是最近两年，其他pd-1三君子顺利出海，并得到全球知名药企的背书后，恒瑞在“国际化”问题上的焦灼，已经公开化。公司管理层去年就坦言，恒瑞的国际化进程并未达到自己预期的目标。 一位长期观察恒瑞的资深医药分析师表示，相比百济神州等公司，恒瑞国际化的步伐确实稍显迟缓。这主要是因为国内医药行业对国际化有一个认识的过程。 “几年以前，大家普遍认为中国自己的市场就足以撑起创新药企的发展。然而随着政策的变化，PD-1的内卷，药企也逐渐意识到，国内的支付能力恐怕还撑不起这样的预期。当国内杀成一片红海的时候，出海的重要性就凸显出来了。” 该分析师举例称，狭义上，一个创新品种license out以后，可能海外一年卖1亿，公司就能拿回来2000万，这就是直接的利润，能立刻把一个赔钱的biotech变成有利润的公司。更高意义上说，虽然药品有国界，但创新无国界，新药研发中最重要的就是科学的风险，如果企业的创新真的有临床价值，有好的数据，能够释放掉这部分风险，那一定会有企业来找你合作，国际化之路也是顺理成章的。 在重新将出海定在战略高度后，恒瑞也加大了投入。中报中，恒瑞首次披露了自己的海外研发支出，该数字为6.43亿元，占到研发费用的四分之一。 有投入就有成果。中报数据显示，恒瑞已开展23项国际临床试验，其中国际多中心III期项目7项。而备受关注的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心III期研究已完成海外入组，治疗肝细胞癌获得 FDA“孤儿药”资格认证，并启动了美国FDA BLA/NDA递交前的准备工作。 一向不依赖CRO的恒瑞，为解决国际多中心临床试验中的运营和质控难题，也在下力气筹建自己的海外团队。去年，恒瑞在瑞士巴塞尔建立了欧洲临床中心，至此，恒瑞在海外的布局已遍布美国、欧洲、澳洲、日本等多个国家和地区，其海外研发团队也达到136人，成员均来自罗氏、诺华、辉瑞等知名药企。  图 | 2018-2020年恒瑞医药营业总收入及海外营收占比 （数据来源：wind、恒瑞医药财报、首创证券） 尹正认为，恒瑞国际化能走多远，关键取决于公司的决心有多大。“只要恒瑞想做，以它的能力和资源怎么都做得到。现在的挑战是，海外的研发十分烧钱，恒瑞每个季度都要面对财报压力，这使它没办法像biotech公司那样放手一搏。二级市场是否愿意给恒瑞一个疼痛和试错的空间，对它非常重要。” 而这同样也是孙飘扬的思考。 在最近的一次临时股东大会上，孙飘扬透露，并不希望国际化的投入影响到上市公司，目前也在设想如何通过资本的方式把这两块分开。“可以通过股权还有销售提成的办法走进国际化。” 如果能够下决心借助资本形式推动国际化的创新研发，那对恒瑞来说无疑是开启了一扇新的大门。虽然恒瑞多年以来对待资本的态度都十分审慎，但在这个时代，资本也是一种竞争力，恒瑞想要做大国际化的局，资本的参与几乎必不可少。 恒瑞管理层曾表示，并不指望很早的项目就license out。因为公司有现金，所以还是希望把一个全新的药推进到II期或III期，在它实现了真正的价值时才卖。 更为重要的是，恒瑞对国际化的野心并不满足于license out。 孙飘扬直言，恒瑞的兴趣是做药，所以它国际化的方式也是希望自己做药自己卖。“这虽然有点漫长，风险也大，但是能做成的话，就相当于把这条路打通了。” 要做就做到极致。这很孙飘扬。 恒瑞今年的“水逆”始于集采。 6月，第五批集采结果出炉，恒瑞丢标了，丢的还是两个大标——造影剂碘克沙醇和格隆溴铵。两款药2020年合计销售额超过18亿元，占公司营收的6.75%。 虽然经历过2018年的系统性杀跌，集采已不太会对头部药企的股价产生剧烈冲击，但丢标这个伤害性不大、暗示性很强的事件，还是引发市场的联想——恒瑞这次是真的失策了，还是转型中的有意为之？ 在恒瑞的业务线中，造影剂的毛利率是最低的，只有72.41%，而抗肿瘤和麻醉的毛利率则分别高达93.35%和90.34%。 这样的成本注定了碘克沙醇没法像奥沙利铂与多西他赛那样无底线地参与杀价，而称霸造影剂原料领域的司太立下场参与集采后，别的企业很难有招架之力。从这个角度说，恒瑞的出局并不意外。 如今，仿制药大产品该采的都采了，对恒瑞来说，造影剂丢了还不至于伤筋动骨。真正让市场担心的，其实是丢标背后，恒瑞对于仿制药业务的态度。毕竟眼下的现实是，同比43.8%的创新药增速，尚无法对冲集采带来的仿制药环比57%的降速，二者之间的真空，恒瑞需要拿什么填充？ 2019年底，孙飘扬曾在E药经理人举办的“启思会”上首次表示，决心把一些已经进入一致性评价后期的仿制药项目全线停掉，只做创新药和有核心价值的高端仿制药。 仿制药真的会成为恒瑞的“弃子”了吗？ “创新药的用量也许低于仿制药，但市场的规模一定是快速增长的。市场的机会也将不再体现在医药工业整体增速上，而是来自市场结构性调整所带来的变化上。从这个意义上看，仿制药的空间的确是被压缩的。”尹正表示。 但压缩并不意味着没有未来。仿制药解决了老百姓的80%-90%的基本用药需求，也同时为药企提供了稳定的现金流，一定有其存在的价值。 IMARC的数据显示，2020年全球仿制药市场规模已达到3860亿美元，到2026年预计将突破5000亿美元。 “我们做一个设想，假如恒瑞今天将仿制药全砍出去了，变成下一个信达或百济，对它的发展真的就是有利的吗？恒瑞的现金流，生产能力，商业化能力一直是另外一个故事，这也正是它在这个市场的价值。”尹正说。 回顾国外一些知名药企的经历，十年之前，在AZ等公司相继将仿制药业务剥离出去的时候，诺华坚持留下了自己的仿制药公司山德士，当时华尔街对此曾颇有微词。不过如今，山德士已成长为全球仿制药巨头，且依然每年为诺华贡献着20%的销售额。与此类似的，还有之前的辉瑞普强，直到去年，辉瑞才将普强剥离出来与迈蓝成立了晖致，晖致依然是仿制药领域的新贵。 一家药企的商业化团队负责人对E药经理人指出，比仿制药“做不做”更重要的，应该是它要“怎么做”。 “未来仿制药的利润空间已经不在收入端，而是如何通过制造力的规模化、技术的创新和管理效率的充分优化，去把成本降到一个全行业都干不了的程度，让企业在解决临床药品可及性的同时，还能把利润做出来。” 目前，恒瑞对仿制药业务的调整已经开始。 孙飘扬重新挂帅后，恒瑞内部正在进行一场新的革命。本质上，这场革命也是服务于恒瑞“创新”和“国际化”的战略目标，用16个字来概括就是“精兵简政、资源整合、加强管理、提质增效”。 其中，仿制药销售团队的裁员风波一度引发很大反响。 对此孙飘扬的解释有两个，一是销售团队有冗余影响效率，二是集采后不再需要太多仿制药销售人员。 多年来，恒瑞无双的销售能力一直有口皆碑。其万人铁军曾为恒瑞各个板块的产品打下市占率江山，PD-1国产第三家上市却卖的最火即是明证，公司在造影剂市场从小弟到龙头的进阶之路中，销售团队亦功勋卓著。 然而伴随着公司转型，政策的变化，其销售队伍也同样面临着结构化的转型压力。在仿制药业务式微，创新药还未大举跟上的当下，恒瑞又该拿什么产品来滋养自己的商业化队伍？ BD也许可以提供一条出路。 随着恒瑞心态越来越开放，license in项目增多，未来也许会有越来越多普纳布林一样的创新药进入到恒瑞的商业化版图，为营销团队提供新的产品。但这也可能带来新的挑战，那便是对于真正的FIC药，药企们未来该如何打通其商业转化的路径？ “恒瑞的商业化能力是非常强的。传统药企转型的过程中，其商业化能力也一样会跟着转型。我们国家以前的创新药不多，其实真正的创新药是卖给医生的，卖药的过程也是对医生和患者的一个教育过程，你必须有能力告诉他，为什么这是一个好药。如果传统药企未来可以将其商业化能力转化到这里，那么它们的推广能力就非常有价值了。”上述药企商业化团队负责人称。 说起商业化，眼下一众biotech公司对这一能力的构建也许更为迫切。 “十三五”期间，国产新药累计获批约47个，2021年截至目前，已有近30个新药获批上市，到2025年预计将有200个以上新药申报NDA/BLA。这也意味着，一大批Biotech公司将陆续步入研发收获期。 这也是一个容易“见光死”的时期。已获批上市的新药能否顺利实现商业化价值，事关这些biotech能否成功转型为Biopharma，也事关他们在资本市场的估值。一个肉眼可见的趋势是，为了维持一个美好的“市梦率”，很多biotech正在有意无意地回避着商业化，回避着在利润上见真章。 洗牌终将难免。 根据中国医药企业管理协会的调研数据预计，5-10年内，国内上千家biotech公司中能成功实现商业化转型、发展成为Biopharma公司将不到总数的10%。更多的企业将走向整合退出或者转型发展。 如果biotech与pharma的渗透融合必将成为趋势，那不论是以恒瑞为代表的big pharma还是新兴的生物科技公司，都要拥抱从合作开发市场、产品技术许可到资本层面的合作。 从这个角度看，恒瑞与万春等公司的联手，的确只是一个开始。 24年来，“忧患意识”让恒瑞选择了一条看起来最荆棘，却也是唯一能行到终点的路。今天，这条路又到了一个新的岔口。 孙飘扬说了些什么呢？他说，我们还是很心安。 “任何事物都是螺旋式发展的”，也许正是因为有他，使得恒瑞的每一个至暗时刻，都变成了距离光明最近的时刻。 |
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