【原】【文献快递】硬脑膜动静脉瘘治愈后复发:硬脑膜动静脉瘘预后研究联盟(CONDOR)的合作成果

ICON伽玛刀 2021-09-15

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《Journal of Neurosurgery》杂志 2021年9月10日在线发表美国、荷兰、英国、日本等国的Isaac Josh Abecassis, R Michael Meyer, Michael R Levitt,等联合撰写的《硬脑膜动静脉瘘治愈后复发:硬脑膜动静脉瘘预后研究联盟(CONDOR)的合作成果。Recurrence after cure in cranial dural arteriovenous fistulas: a collaborative effort by the Consortium for Dural Arteriovenous Fistula Outcomes Research (CONDOR)》（doi: 10.3171/2021.1.JNS202033.）。

目的:

头颅硬膜动静脉瘘dAVF)通常采用血管内治疗，但偶尔也会采用包括手术和/或放射外科治疗在内的多模式方法。有报道称，初起血管造影上治愈后复发，估计的发生率在2%到14.3%之间，但很少确定危险因素。本研究的目的是确定推定治愈（putative cure）后dAVF复发的相关危险因素。

头颅硬膜动静脉瘘(dAVF)由一系列具有独特解剖特征的异质性病变组成，需要特殊和个性化的治疗，包括经动脉和/或经静脉栓塞、放射外科和开颅手术夹闭（ligation）。虽然在治疗时瘘得到成功闭塞，估计达14.3%的患者发生dAVF复发，需要额外的计划外治疗（additional unplanned treatments），有时会导致意外颅内出血或非出血性神经功能障碍(NHND)。尚不清楚确切的复发率、复发的时机和临床意义。目前，很少有研究具有足够的样本量来分析治疗趋势和复发风险。

本研究的目的旨在评估一个大队列的dAVF患者接受不同类型和组合治疗的准确估计复发。我们将复发定义为初始血管造影治愈后的血管造影复发（angiographic recurrence after an initial angiographic cure），排除治疗后已知残留dAVF恶化或进展的患者。

方法:

回顾性分析硬脑膜动静脉瘘预后研究联盟(CONDOR)的资料。所有治疗后血管造影上治愈及有后续血管造影随访的患者。主要结果为复发，并进行危险因素分析。次要结果包括与复发相关的临床预后、并发症发生率和死亡率。危险因素分析比较了经历复发的患者组和那些长期治愈的患者(无论多次复发)。使用所有收集到的复发事件进行时间-事件分析（Time-to-event analysis）(某些患者会有多次复发)。

结果:

在CONDOR原始数据集中纳入的1077例患者中，457例符合纳入标准。共有32例患者(7%)经历了34次复发事件，平均368.7天(中位数192天)。复发率为4.5%。Kaplan-Meier分析预测3年的长期复发率接近11%。与手术治疗相比，采用血管内治疗的III级在统计学上更容易复发(13.3% vs 0%， p = 0.0001)。天幕位置、皮层静脉引流、脑深部静脉引流均为复发的危险因素。血管内干预和放射外科治疗与复发有关。6例有症状复发，包括2例出血，3例非出血性神经功能障碍，1例进行性血流相关症状(视力下降)。

讨论：

我们提出了迄今为止最大的随访系列，以确定dAVF初始治愈后的复发率。在457例患者的队列研究中，总复发率为7%，在先前计算的0% -14.3%的范围内。尽管我们的计算是在随访时设定了严格的排除标准，但推断的长期复发率（Projected long-term rates）接近11%。大量接受治疗且治愈的dAVF患者未能得到随访，提示有随访的患者队列可能过多被复发患者所代表。治愈后每年复发的风险为4.5%，而这并非无关紧要。这是基于457例患者在治愈后进行了足够的血管造影随访的数据。复发以双峰方式发生，在0 - 9个月(平均复发时间1.01年，中位时间6.3个月)出现更显著的高峰，一些患者在治愈后2年以上(或至少正式血管造影检测时)出现复发。大多数复发患者临床无症状，但出血或NHND的发生率非常罕见，但在统计学上显著较高。有趣的是，有相当大比例的患者在最初治愈后仍然经历持续症状(8.1%)或恶化/新症状(17.8%)。因此，临床随访不能作为血管造影评价的替代品。重要的是，血管造影对复发的临床意义尚不明确（the clinical implications for angiographic recurrence are marginal,），因为大多数患者仍有良好的功能结果。

复发只发生在初始主要的（primary）血管内治疗的患者中，提示这是一种血管内特异性的现象。众所周知，dAVF的治疗需要完全渗透瘘管点和引流静脉(complete penetration of the fistulous point and draining vein)(或共同的静脉出口)(or common venous outlet)，虽然有一些患者在看似静脉渗透充分的情况下复发。有趣的是，栓塞剂中存在Onyx对复发率没有影响。尽管复发的机制在本研究中未被阐明，但普遍认为与引流静脉铸型不佳(suboptimal casting of the draining vein)有关。Nogueira等人首次报道了12例dAVF患者使用Onyx治疗，其中11例获得治愈，9例平均4.4个月的血管造影随访。1例(11.1%)复发。在Barrow神经研究所的早期Onyx-dAVF实验中也观察到了同样的现象。作者推测，最初表现为静默的小供血动脉可能在初始“治愈”后持续存在，随后扩大并寄生在附近的静默窦结构，特别是在治疗相关的静脉窦/静脉高压的情况下。以及缺氧微环境中血管生成因子的释放（small arterial feeders that initially appeared silent may have persisted after primary “cure” and subsequently enlarged and parasitized nearby sinus structures especially in the setting of treatment-related sinus thrombosis/venous hypertension, and with the release of angiogenic factors from a hypoxic microenvironment）。这与一个单独的、全新的dAVF截然不同(在该系列中也有报道，但不是本讨论的主题)。随访6个月的14例采用Onyx治疗的患者中有1例(7.1%)复发。Adamczyk等报道2例颅内dAVF复发，2例发生于8个月和14个月;两例患者均无症状，作者总结了当时的文献以及可能的复发解释。在该系列的两个病例中，Onyx铸型均形成良好，在随后的血管造影中仍保持原位。再次，假设其发病机制与局部血管损伤、血管生成生长因子释放和(由于静脉栓塞闭塞)静脉高压有关。Ambekar等人提出了第一个大型系列研究，旨在明确血管内治疗病变复发的预测特征.在他们的医院接受治疗的58例患者中(CCFs除外)，他们将分析限制在26例接受Onyx血管内栓塞的患者，其中21例进行了血管造影随访(范围从2到39个月，平均14个月)。3例(14.3%)复发。在1例患者，作者在回顾最初的治疗血管造影时发现，实际上并没有完全渗透共同的静脉出口。对于另外2例患者，作者认为在Onyx铸型中可能存在一个开放的通道（there may have been a patent channelwithin the Onyx cast），因为该药物以从外到内的径向方式沉淀（given that the agent precipitates in a radial fashion from outward to inward），允许延迟复发。换句话说，这突出了一个概念，即最初的血管造影治愈可能仅仅是dAVF的暂时血管造影不透明（nonopacification）(由于瘘口/静脉出口的停滞流动和部分铸型[stagnant flow and a partial cast])。后续的脑膜募集（meningeal recruitment）可使残余的小dAVF扩大.

在目前的系列研究中，天幕位置是复发的独立危险因素，单因素分析中，CVD(以及更高的Borden型和Cognard级)和脑深静脉引流也有相关性。另一项分析显示，随着Borden型的升级，与血管内治疗相比，手术治疗的病变比例也增加了。这似乎是合理的，因为I型和II型病变的外科治疗通常需要静脉窦填充或静脉窦骨架化（skeletonization of the sinus），这是不常见的。血管内治疗(相对于手术治疗)Borden型病变明显更容易复发。Borden型病变采用夹闭（clip ligation）和立即闭塞引流静脉有效治疗。我们的研究可能反映了采用血管内治疗的Borden III型病变的高“初始(假性)治愈率”（“initial (false) cure”），因此在所有患者中并没有获得引流静脉的真实的静脉铸型，因此在该组中复发。因此，与较良性、低级别dAVF相比，具有这些特征的病变应考虑进行更为密切的监测，并可能延迟长期随访。相反，CCFs不易复发。Lawton等人提出了一种分类系统，选择手术策略的算法，以及治疗33例天幕dAVFs的整体显微外科经验。33例患者中31例(93.9%)治愈，平均随访4.2年，无复发病例，但尚不清楚血管造影随访细节。对于选择性天幕dAVF，早期手术干预可能是必要的，因为我们的研究表明，在已经复发的病例中，手术成功的可能性要低得多(71.4% vs 92.7%， p = 0.041)。有趣的是，我们没有发现任何关于dAVF显微手术切除或放射外科治疗后复发的报告病例。这与先前报道的假设一致，即复发实际上是一个暂时的血管造影静默但解剖完整的dAVF。这项研究的目的不是为了确定复发现象的确切时间，如果它确实是由于病因而不是不完全治愈。从目前的级数来看，我们尚不清楚这种延迟递归是否真的存在;我们调查了4例24个月或24个月以上复发的患者，这些患者在最初治愈后没有进行正式的血管造影来确认治愈状态(所有患者都进行了无创成像，但没有明确的治愈或复发)。

因此，未来的研究可能旨在规范正规血管造影的成像间隔，以准确界定何时可能发生复发。如果观察到延迟现象，可能是由于一个单独的发病机制，如静脉窦邻近节段的延迟静脉高压，以及以前不活跃的动脉供血者的寄生（be due a separate pathogenesis, such as delayed venous hypertension in an adjacent segment of the venous sinus,and parasitization of previously inactive arterial feeders.）。类似的，尽管在本系列中未观察到，放射外科治疗或手术治愈后的病变复发可能会在较晚的时间间隔发生，可能是由于以下两种原因:1)相邻、分离但相通的静脉结构在延迟的方式中变得活跃（an adjacent, separate, but communicating venous structure that becomes active in a delayed fashion）；或2)由于局部血流动力学，最初闭塞的静脉结构重新形成（the initially occluded venous structure reconstituting due to local flow dynamics）。临床症状缓解和血管造影治愈之间似乎没有完全的相关性，因为血管造影治愈的病变患者仍可报告约18%的病例出现新的或进行性症状，8%的病例出现持续稳定的症状，因此，由于缺乏血管造影的随访，可能会有其他未被发现的晚期复发。密切关注dAVF的特异性症状，警惕广泛性、非特异性神经系统主诉，有助于初步咨询和管理患者对治疗后改善的预期，尽管总体而言，大多数患者的功能结果良好，即使是出血或NHND相关的复发。

结论:

头颅dAVF初始治愈后的复发率为每年4.5%。长期预测复发率在3年时接近11%，在10年时接近26%，虽然这些可能被高估了。复发仅见于血管内栓塞作为第一治疗方式后，特别是Borden III型病变，但这可能反映了患者的选择和治疗频率，因为显微外科夹闭很少用于Borden I型和II型dAVF。天幕位置、皮层静脉引流（CVD）和深静脉引流是复发的危险因素。对于治愈的dAVF患者，即使治愈后超过一年，长期随访也很重要，以确保持久的结果并防止后续出血。