目前已经有一批口服小分子MET靶向药进入临床，有三种药物获批（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），这些药物也面临耐药问题。WCLC 2021报道了不同类型MET靶向药物研究新进展，包括双抗Amivantamab（JNJ-372）治疗MET 外显子14跳跃突变和ADC药物Teliso-v治疗c-Met阳性非小细胞肺癌（NSCLC），这两种药物都显示出可喜的疗效。
Amivantamab治疗MET外显子14跳跃突变Amivantamab是EGFR/MET双靶单克隆抗体，已被美国FDA批准用于经治的EGFR 外显子20插入突变NSCLC。WCLC 2021报道了Amivantamab的CHRYSALIS研究中MET 外显子14跳跃突变队列的研究数据。
该队列包括 19 例MET 外显子 14 跳跃突变NSCLC 患者（60% 不吸烟，40% 吸烟）。 42% 之前接受过 MET 靶向治疗（26%克唑替尼、11%卡马替尼、11%特泊替尼，5%试验性MET单抗），68%之前接受过化疗，42%之前接受过免疫治疗，21% 未接受过治疗。
图一 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC 患者基线特征
安全性方面MET 外显子 14 跳跃突变患者与先前报道的总体人群差异不大。输液反应高发（74%），但多数是轻微的1-2级，且多数只在第一剂发生。治疗相关的≥3级不良事件包括呼吸困难、低蛋白血症和皮疹，各有1例。
治疗毒性相关的治疗终止为5%，药物减量为11%、暂停用药为32%。
图二 Amivantamab安全性汇总
Amivantamab 在14例可评估疗效的MET外显子14跳跃突变NSCLC 中的客观缓解率为64%（5 例证实，4 例待证实），先前接受MET靶向治疗的患者也有疗效。 中位确认客观缓解时间为 4.1 个月。
图三 Amivantamab治疗的肿瘤变化瀑布图与患者先前的治疗方案
值得注意的是有1例患者治疗3个多月后肿瘤只是稳定没有大的变化，之后才开始慢慢缩小，直到开始治疗10个多月后肿瘤才缩小超过30%，评估为部分缓解，提示Amivantamab治疗期间疾病稳定的患者，只要状态无明显恶化，应该坚持治疗。
图四 Amivantamab治疗的肿瘤随时间变化图，留意10个月后才缩小30%的延迟缓解肿瘤
14例可评估疗效的患者中位持续治疗时间为6.5个月（4.3-12.2），目前未有患者因疾病进展停止治疗。
中位缓解持续时间未达到，9例客观缓解患者中8例仍在持续缓解。
14例可评估疗效的患者中11例仍在接受治疗。
图五Amivantamab治疗的持续时间
该研究显示了Amivantamab这种有别于小分子TKI的药物在治疗MET 外显子14跳跃突变NSCLC时具有强大而持久的疗效，即使先前MET-TKI耐药的患者仍有疗效。让人感兴趣的是Amivantamab应该如何应用呢？是一线治疗还是TKI耐药后的挽救治疗？Amivantamab缓解速度相比TKI似乎比较缓慢，是否与免疫系统动员需时相关？是否需要与其他药物进行联合进一步提高缓解速度？
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Teliso-v是一种将c-Met单克隆抗体和抗微管化疗药物结合的抗体耦联药物（ADC），可将化疗药物精准递送至表达c-Met的肿瘤细胞内。
WCLC 2021报道了Teliso-v单药治疗经治c-Met阳性NSCLC的II期单臂临床研究的中期分析结果。
研究招募c-Met阳性，ECOG ≤ 1 且之前接受过 1-2 线治疗的NSCLC患者，先前的治疗可包括化疗、免疫治疗和靶向治疗，但未经抗MET单抗治疗。c-Met表达状态由免疫组化（Ventana SP44）确定，在非鳞癌中阳性定义为至少25%细胞着色3+，在鳞癌中阳性定义为至少75%细胞着色1+。
Teliso-v剂量为1.9 mg/kg，每2周静脉滴注一次。
研究筛查了841例患者，在非鳞EGFR野生型患者中c-Met表达阳性率25%，高表达阳性率为12%。在非鳞EGFR突变患者中，c-Met表达阳性率为37%，高表达阳性率为22%。在鳞癌患者中c-Met表达阳性率为39%。
图六 NSCLC不同病理类型和基因类型患者的c-Met阳性率
结果90例入组患者疗效可评估，非鳞EGFR野生型37例，非鳞EGFR突变型31例，主要包括19del、L858R和T790M，鳞癌22例。绝大部分入组患者都接受过含铂化疗，EGFR突变患者绝大部分接受过靶向治疗，非鳞EGFR野生型和鳞癌患者绝大部分接受过免疫治疗。
图七 入组患者基线特征
疗效方面，经独立评审委员会评估：
非鳞EGFR野生型（n=37），客观缓解率（ORR） 35.1%，中位缓解持续时间DOR为 6.9个月，c-Met高表达ORR为53.8%，中低表达ORR为25%。
非鳞EGFR突变型 (n=30)，ORR 13%，c-Met高表达ORR为18.2%，中低表达ORR为0。 鳞癌(n=22) ，ORR 14.3%，中位DOR 4.4个月。
目前没有完全缓解病例。
图八 Teliso-v单药治疗疗效汇总， A、B、C瀑布图分别为非鳞野生型、非鳞EGFR突变型和鳞癌
图九 肿瘤随时间变化图和持续治疗时间（天），A、B、C分别为非鳞野生型、非鳞EGFR突变型和鳞癌
安全性方面各个亚组都显示出相似的毒性，主要包括恶心、水肿、疲劳、贫血、低钠血症、呼吸困难、神经病变，多数是 1-2 级。44%的患者经历了≥3级不良事件。最常见的严重不良事件包括感染性肺炎 (5%) 和非感染性肺炎 （4%）。3 例死亡可能与药物有关，分别为猝死、呼吸困难和非感染性肺炎各1例。
各亚组均有30%左右的患者因药物相关不良反应终止治疗。
图十 Teliso-v单药治疗不良事件汇总
基于疗效数据，Teliso-v单药治疗在非鳞EGFR野生型患者中有不错的疗效，尤其是c-Met高表达患者中有最高的ORR，而中低表达患者中也有临床意义的疗效。
在非鳞EGFR突变型患者中Teliso-v单药治疗的ORR较低，但仍会继续招募患者直到下一次中期分析，并会和奥希替尼联合Teliso-v进行耐受性和疗效比较。
在鳞癌患者中Teliso-v单药治疗疗效低，中止患者招募。
Teliso-v单药治疗主要在非鳞EGFR野生型c-Met阳性患者中有较好疗效，但需要注意不良事件导致患者中止治疗的比例较高。
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