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2021年新版WHO中枢神经系统肿瘤分类对髓母细胞瘤分子亚型再次做出调整，据此，神外资讯采访了北京天坛医院小儿神经外科主任宫剑教授，请他对此进行解读并介绍天坛髓母细胞瘤诊疗规范，以下是采访实录。 教授，主任医师，博士研究生导师，北京天坛医院小儿神经外科病区主任。中国医师协会神经外科医师分会小儿专家委员会副主任委员，中国医药教育协会小儿神经外科分会副主任委员。 主要研究方向：1.儿童颅内肿瘤；2.儿童颅脑先天性疾病。 目前主持科技部十三五、国家自然科学基金等多项课题，国内外专业杂志发表医学论著30余篇。 请您结合新版WHO（2021）中枢神经系统肿瘤分类，谈一下什么是髓母细胞瘤？ 宫剑教授：
髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是起源于小脑蚓部的儿童常见颅内恶性肿瘤，1925年由Bailey和Cushing命名，至今近百年历史[1]。他们认为该肿瘤起源于中枢神经系统“髓母细胞”（medulloblast），但学界一直未发现这种“髓母细胞”，因此纳入到组织学相似的胚胎性肿瘤（Embryonal tumors）[2]。可见，髓母细胞瘤并不是真正起源于“髓母细胞”的肿瘤，只是历史原因，沿用至今。髓母细胞瘤人群发病率1.5-2/10万，14岁以下多见，0-9岁为发病高峰，男女比例为1.5-2:1。髓母细胞瘤占颅内肿瘤7-8%，占儿童颅内肿瘤30%，我国每年新发病例6000-7000例[3,4]，是严重威胁广大儿童生命健康的中枢神经系统疾病。髓母细胞瘤传统上按照组织病理分类，2016年第四版WHO CNS肿瘤分类在髓母细胞瘤分类上，首次将形态学与遗传学相结合，前者继续保留传统的经典型、促纤维增生性/结节性、广泛结节形成型、大细胞形/间变型；后者根据分子特征，新增WNT型、SHH型（TP53突变/TP53野生型）、Group 3型、Group 4型。2021年6月，《Neuro-Oncology》发布了第五版WHO中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤分类，对髓母细胞瘤分型再次做出调整，融合了髓母细胞瘤的临床和生物学异质性[5]，将髓母细胞瘤分为WNT型、SHH-TP53野生型、SHH-TP53突变型及非WNT/SHH型（由于发现Group 3型、Group 4型无法清晰区分，因此新版将Group 3型、Group 4型并入非WNT/SHH型）[5]。许多家长非常关心髓母细胞瘤是否是先天性、遗传性疾病？如何做到早发现？ 宫剑教授： 确实，在门诊就诊时，家长最常见的问题：“髓母细胞瘤是先天的吗？会遗传吗？”所谓先天性脑肿瘤（Congenital brain tumors），是指出生后60天内发现的颅内肿瘤，发病率仅占儿童颅内肿瘤的0.5-1.5%[6]，包括畸胎瘤、颅咽管瘤等。虽然髓母细胞瘤好发于儿童，但没有做为先天性疾病的证据，全球报道的先天性髓母细胞瘤仅20余例，非常罕见[7]。在遗传性癌症综合征（hereditary cancer predisposition syndromes）研究中[8]，Turcot综合征出现APC胚系突变、Gorlin综合征出现PTCH1胚系突变、Curry-Jones综合征出现SMO胚系突变、李法美尼症候群（Li Fraumeni syndrome）出现TP53胚系突变均可诱发髓母细胞瘤，但均属罕见病[4,9]。因此，髓母细胞瘤既非先天性疾病、亦无遗传倾向，家长若计划再次生育，不必过度担心。 髓母细胞瘤位于中线部位，常合并梗阻性脑积水造成颅内高压。患儿首发症状常常是阵发性呕吐，往往在儿科就诊，久治不愈，发展到剧烈头痛才行颅脑检查发现肿瘤。因此，有经验的儿科医生在患儿频繁呕吐又缺乏消化道疾病诊断依据时，应适时考虑行颅脑检查，避免延误诊治。 髓母细胞瘤应该如何治疗？治疗效果如何？为什么您一贯提倡要早发现早治疗？ 髓母细胞瘤的标准治疗是手术+放疗+化疗，手术是首选治疗。最大安全范围的切除肿瘤是髓母细胞瘤治疗的关键。髓母细胞瘤对放疗高度敏感，术后应尽早（一月内最佳）全脑全脊髓放疗；对于小于3岁或术后状态差无法耐受放疗的患儿，可先行化疗，延迟放疗。具体治疗方案，2018年孙晓非、陈忠平牵头制定的“儿童髓母细胞瘤多学科诊疗专家共识 （CCCG-MB-2017）”与我们高度吻合，附上供同道借鉴（图1，2）。近年来，一些学者提出为避免患儿术后大剂量放疗造成认知功能障碍等副损伤，建议先行两个周期化疗再行减低剂量放疗，由于治疗时间短、病例有限，疗效仍在评估中[10-14]。
[孙晓非，陈忠平等，儿童髓母细胞瘤多学科诊疗专家共识 （CCCG-MB-2017），中国小儿血液与肿瘤杂志2018年8月第23卷第4期]近年来，随着对髓母细胞瘤研究的不断深入，治疗效果显著改善，5年生存率达到80%，即便肿瘤播散或手术仅部分切除，经过标准治疗，5年生存率也达到60%[15]。在儿童后颅窝常见肿瘤中，髓母细胞瘤（CNS WHO 4级）治疗效果好于间变性室管膜瘤（CNS WHO 3级），令人鼓舞[5,14]。具体治疗效果，与分子分型、危险分层（年龄、是否转移、肿瘤残留、基因变异）直接相关，分析如下：经过标准治疗，髓母细胞瘤五年生存率：WNT型高达98%、SHH型达到60-90%左右、非WNT/SHH型40-80%左右[14]。进一步研究显示，SHH型还可细分4个亚型（α、β、γ、δ），而非WNT/SHH亚型进一步细分8个亚型（I-VIII）[16]，具体预后详见（表1）。
髓母细胞瘤预后相关因素除了分子亚型，还包括患儿年龄、手术残留、肿瘤转移、分子变异等因素。2015年海德堡会议，根据临床特征与分子变异制定了儿童髓母细胞瘤危险分层，直接指导后续放、化疗方案的制定，意义重大[17]（表2）。表2. 髓母细胞瘤的危险分层（2015海德堡会议制定）
备注：危险分层于2015年制定，依据2021WHO CNS分类，Group 3、Group 4型已统一归为非WNT/SHH亚型。因此，髓母细胞瘤应早发现早治疗，一旦播散转移，危险度显著提高，治疗效果大打折扣。当然，对婴儿期髓母细胞瘤，若已播散，属极高危层，治疗效果不佳，应明确告知家长，慎重选择手术治疗。
髓母细胞瘤常常合并梗阻性脑积水，有学者提出通过一次手术解决上述两个问题，您是否赞同？ 宫剑教授： 儿童颅内肿瘤由于胚胎发育的特性，约57%位于中线部位，直接阻塞脑脊液循环造成梗阻性脑积水。髓母细胞瘤通常起源于小脑蚓部、可突入第四脑室，甚至向上生长堵塞导水管，约有23%-41%病例合并梗阻性脑积水[22-24]。此时，患儿往往表现为急性起病，剧烈头痛、喷射性呕吐，若不及时处理，很快陷入昏迷甚至突发呼吸停止。因此，髓母细胞瘤合并梗阻性脑积水使患儿受到肿瘤和脑积水的双重打击，十分凶险。有学者提出“一步走”，即通过一次手术，既实现肿瘤全切，又可打通脑脊液循环，有效缓解脑积水（图3）。应该说出发点是好的，试图通过一次手术解决两个问题。但在实际临床工作中，风险大，可行性差。北京天坛医院小儿神经外科每年施行儿童髓母细胞瘤等后颅窝肿瘤切除术近200例，做为全国最大的儿童髓母细胞瘤外科治疗中心，我们通过大宗病例总结，明确提出髓母细胞瘤合并梗阻性脑积水应该分两步走，先解除脑积水，再行肿瘤切除，安全有效。若在脑积水未解除的情况下强行肿瘤切除，术中易出现急性脑膨出导致手术失败；术后由于残渣、血凝块、止血材料的堵塞所致脑积水再发生率高达30%，轻则打断后续放化疗，重则危及患儿生命。因此“一步走”的理念风险大、临床操作性差，不做推荐（图4）。若分两步走，先解除梗阻性脑积水，是采用内镜下三脑室底部造瘘术（ETV术）还是侧脑室-腹腔分流术（V-P术）呢？若单纯解除梗阻性脑积水，ETV术无疑是首选（图5）；但针对髓母细胞瘤合并梗阻性脑积水，我们建议V-P分流术（图5）。我们知道，髓母细胞瘤的全周期治疗包括：解除脑积水、切除肿瘤、术后放疗、术后化疗，整个治疗过程要一气呵成，不要被脑积水再发所打断。ETV手术原理是通过三脑室底部造瘘，打通与基底池的内循环，有效缓解梗阻性脑积水。造瘘口选择漏斗隐窝，是三脑室的最低点，髓母细胞瘤术后，该瘘口很容易被手术残渣、血凝块堵塞造成脑积水再发。通过我们的病例总结，ETV术后脑积水再发生率明显高于V-P术后（33.3% vs 4.3%），造瘘失败的患者只能通过施行V-P分流术加以补救，势必打断放化疗进程，影响治疗效果。还要特别强调的是，在放化疗期间，脑室顺应性明显降低，稍有颅压变化，即使脑室轻微扩张，患儿也可因颅压升高陷入昏迷。此时，若提前施行了V-P分流术，只需下调分流泵压力即可继续放化疗；而对于ETV术后患儿，由于无法控制脑脊液循环的流量流速应对顺应性改变，只能紧急施行V-P分流术加以补救，稍有延迟，患儿可能陷入长期昏迷，失去继续治疗的机会，对此我们是有着深刻教训的。在此明确提出，儿童髓母细胞瘤合并梗阻性脑积水的治疗分“两步走”：先施行V-P分流手术，再切除肿瘤，临床实用性强，安全有效。肿瘤切除前，可将接近昏迷的患儿调整至最佳状态；术中维持低颅压，大大提高了肿瘤切除的安全性；术后将脑积水再发率降至最低，保证放化疗序贯完成，不被中断，达到最佳治疗效果。
图3. A：典型髓母细胞瘤；B：肿瘤全切后，显露导水管下口，暂时打通了脑脊液循环。
图4. 典型病例：患儿髓母细胞瘤合并梗阻性脑积水，外院采取“一步走”策略，直接切除肿瘤，暂时缓解了脑积水。放化疗期间，突然昏迷，来我院急诊室抢救，CT显示脑积水再发，化疗期间骨髓抑制期，白细胞计数极低（A排：抢救前）；在升白治疗同时紧急行V-P分流术，术后患儿恢复好，但放化疗进程被打断（B排：抢救后）。此类抢救在天坛医院急诊室经常发生，据此认为，髓母细胞瘤“一步走”的治疗策略风险大，不予推荐。
图5. A：内镜下三脑室底部造瘘术（ETV术）是治疗梗阻性脑积水的首选术式。但髓母细胞瘤合并的梗阻性脑积水，由于解除脑积水后还要行肿瘤切除，造瘘口易被堵塞，脑积水再发率高；B：侧脑室-腹腔分流术（V-P分流术）解除脑积水安全有效，是治疗髓母细胞瘤合并梗阻性脑积水的推荐术式（部分图片来源于网络，仅供学习使用）。髓母细胞瘤具有沿蛛网膜下腔播散的倾向，不同分子亚型播散能力不同，最常见的播散类型是非WNT/SHH型髓母细胞瘤（旧版Group 3型、Group 4型），初次诊断时，约有三分之一病例已经发生了播散转移[14]；最少发生播散转移的分子亚型是WNT型。Chang分期系统根据播散转移程度将髓母细胞瘤的分成M0-M4期（表4）。判断是否播散转移，可行全脑全脊髓增强磁共振扫描，若腰穿检查证实脑脊液中存在肿瘤细胞即可确诊。对于已有播散转移的患儿，若年龄>3岁、一般状态好，家长态度坚决，仍建议积极手术以解除脑干压迫、减轻瘤负荷、明确病理分型，部分患儿对放化疗高度敏感，治疗效果好[12]（图6）。
图6. A排：12岁女性患儿，四室、鞍区、松果体区、左颞肿瘤广泛播散；B排：手术切除四室肿瘤以明确病理、解除脑干压迫、减轻瘤负荷。病理：髓母细胞瘤（经典型）、WNT 亚型；C排：根据术后状态，3周后开始辅助化疗（ECC方案），化疗1周期后复查MRI显示转移灶全部消失；拟继续辅助化疗2周期再行辅助放疗。因此，髓母细胞瘤即使已播散转移，仍然可能对放化疗高度敏感。本着不放弃、不抛弃的原则，只要家长态度坚决，应建议积极治疗，赢得一线生机。
髓母细胞瘤术后常出现缄默的原因是什么？多长时间可以恢复？ 髓母细胞瘤手术易合并小脑缄默综合征（Cerebellar mutism Syndrome，CMS），通常表现为短暂性语言障碍，同时伴有共济失调、易怒、情绪不稳定等[25-29]。对于CMS的成因，普遍认为是齿状核-丘脑-皮层通路（DTC pathway）受损[30]。DTC通路是小脑皮质回路的上升部分，起源于齿状核，由穿过同侧小脑上脚的轴突、交叉于中脑被盖的轴突和对侧丘脑腹外侧核的突触组成[31]。该传导通路通过运动前区、运动区、前额叶和额叶皮质的二级神经元终止，因此，除了参与运动外，与儿童认知行为关系密切[32]。CMS相关的风险因素包括：肿瘤是否侵犯脑干、齿状核、小脑中脚；分子亚型（SHH型少见[33]）、肿瘤体积（直径>5cm）[34]等，年龄方面尚存在争议[35]，笔者体会，年龄偏大的学龄后儿童更易发生术后CMS。大量研究证实脑干受侵与CMS密切相关[36,37]，具体机制可能是：(1)术中操作及牵拉造成脑干及小脑脚的水肿；(2)术前肿瘤压迫引起脑干白质传导束受压弯曲，术后减压空腔形成，进一步导致传导束弯曲，引起白质传导束轴突受损。Doxey等回顾了20例CMS，脑干受累的病人术后CMS发生率100%[38]，而小脑蚓部的切开及脑积水是否导致CMS目前尚存争议。笔者认为，髓母细胞瘤切除术造成缄默的影响因素，依次排序为：1.肿瘤对脑干的侵犯；2.来源于PICA的供血动脉的损伤；3.瘤体巨大、瘤周水肿明显，切除肿瘤时对齿状核的损伤；4.小脑上蚓部的损伤。需要指出，部分学者过分强调术中小脑蚓部的保护，仅通过小脑延髓裂切除巨大肿瘤，既不利于肿瘤的全切，也说明该学者不了解儿童术后缄默产生的机制。特别是髓母细胞瘤起源于小脑蚓部，对瘤体及下蚓部进行根治性切除是必要的。CMS患儿多数经过1-3个月的康复性训练，可自行恢复语言功能；术后出现CMS，可能是齿状核损伤所致；而术后2-3天延期出现的CMS，则可能是来源于PICA的供血动脉电凝切断，术后血流再分配，齿状核局部缺血、水肿引起[39]。前者恢复慢，CMS持续时间长；后者恢复快，CMS持续时间短。最后，请您介绍一下针对儿童髓母细胞瘤的天坛诊疗规范。 1. 髓母细胞瘤的标准治疗模式是手术辅以放、化疗，序贯进行，不要中途打断。2. 中低危患儿一经发现，应积极治疗；高危患儿，应详细告知治疗风险及预后，请家长慎重考虑。3. 术后状态允许，应一月内尽早行全脑全脊髓放疗，疗效确切。4. 首诊时发现肿瘤播散，若年龄>3岁、一般状态好，仍建议积极治疗，部分患儿对放化疗敏感，治疗效果好。5. 若合并梗阻性脑积水，建议分两步走，先解除脑积水，可显著提高后续治疗的连贯性与安全性。6. 若仅是通过肿瘤切除缓解脑积水，在后续放化疗过程中，应充分意识到脑积水再发的风险。一经确认，及时行侧脑室-腹腔分流术加以补救。7. 外科医生是髓母细胞瘤患儿的首诊医生，应全程参与全周期治疗，以期获得最佳疗效。8. 质子治疗、化疗后减低剂量放疗等病例少，治疗效果有待观察。总之，通过广大医疗工作者近十余年的不懈努力，髓母细胞瘤已成为儿童颅内恶性肿瘤中疗效改善最显著的一类，建议广大家长带领患儿积极就医，不放弃，不抛弃，与医生共同努力，战胜病魔，迎接美好的明天。 北京天坛医院小儿神经外科 北京天坛医院小儿神经外科 （官方唯一公众号） 18篇原创内容 公众号 [1] Bailey P, Cushing H.MEDULLOBLASTOMA CEREBELLI: A COMMON TYPE OF MIDCEREBELLAR GLIOMA OF CHILDHOOD[J].Archives of Neurology & Psychiatry,1925, 14 (2): 192-224.[2] Rorke L B.The cerebellar medulloblastoma and its relationship to primitive neuroectodermal tumors[J].Journal of neuropathology and experimental neurology,1983, 42 (1): 1-15.[3] Zhang Z Y, Xu J, Ren Y, et al.Medulloblastoma in China: clinicopathologic analyses of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups reveal different therapeutic responses to adjuvant chemotherapy[J].PLoS One,2014, 9 (6): e99490.[4] Quinlan A, Rizzolo D.Understanding medulloblastoma[J].Jaapa,2017, 30 (10): 30-36.[5] Louis D N, Perry A, Wesseling P, et al.The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary[J].Neuro Oncol,2021.[6] Sugimoto M, Kurishima C, Masutani S, et al.Congenital Brain Tumor within the First 2 Months of Life[J].Pediatrics & Neonatology,2015, 56 (6): 369-375.[7] Korostyshevskaya A M, Savelov A A, Papusha L I, et al.Congenital medulloblastoma: Fetal and postnatal longitudinal observation with quantitative MRI[J].Clin Imaging,2018, 52: 172-176.[8] Juraschka K, Taylor M D.Medulloblastoma in the age of molecular subgroups: a review[J].J Neurosurg Pediatr,2019, 24 (4): 353-363.[9] Waszak S M, Northcott P A, Buchhalter I, et al.Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort[J].Lancet Oncol,2018, 19 (6): 785-798.[10] Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, et al.Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial[J].Lancet Oncol,2006, 7 (10): 813-20.[11] Packer R J, Gajjar A, Vezina G, et al.Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma[J].J Clin Oncol,2006, 24 (25): 4202-8.[12] Jakacki R I, Burger P C, Zhou T, et al.Outcome of children with metastatic medulloblastoma treated with carboplatin during craniospinal radiotherapy: a Children's Oncology Group Phase I/II study[J].J Clin Oncol,2012, 30 (21): 2648-53.[13] Lafay-Cousin L, Smith A, Chi S N, et al.Clinical, Pathological, and Molecular Characterization of Infant Medulloblastomas Treated with Sequential High-Dose Chemotherapy[J].Pediatr Blood Cancer,2016, 63 (9): 1527-34.[14] Northcott P A, Robinson G W, Kratz C P, et al.Medulloblastoma[J].Nat Rev Dis Primers,2019, 5 (1): 11.[15] Stensvold E, Krossnes B K, Lundar T, et al.Outcome for children treated for medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumor (CNS-PNET) - 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