  文汇报2021/10 06 利用一束光来治疗疾病不再是神话故事和科幻小说中才会出现的情节。 今天凌晨，生物技术领域顶级期刊《自然·生物技术》在线发表了来自华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、华东师范大学医学合成生物学研究中心叶海峰研究团队开发的新一代光遗传学工具——只需用安全无毒害的红光、远红外光照一照，就能灵敏“开关”深入体内的药物分子。在实验中，研究人员已成功实现通过光对糖尿病小鼠和大鼠血糖稳态的控制。也许在不久的未来，糖尿病人无需每天定时服用药物或注射胰岛素，只需要每天光照几分钟即可达到显著降血糖的效果。  令“用光治病”从神话与科幻走向现实的，是光遗传学的出现。 近年来，科学家对光敏蛋白的挖掘和设计，构建了一系列光遗传学工具，并将其应用于肿瘤及代谢疾病等治疗领域。 虽然光遗传学工具已经得到了蓬勃的发展，然而要真正实现利用一束光来治疗疾病仍然需要克服许多问题。 一个完美的可用于临床应用的光遗传学工具应该需要满足以下几个特点： 1、响应红光或远红光，这种光具有良好的组织穿透能力且几乎不存在光毒性，具有较好的体内应用潜能； 2、系统元件小，能被安全性较好的腺相关病毒包装，可以广泛应用于基因治疗和基础医学研究； 3、灵敏度高，光响应速度快且可以被随时关闭，具有较好的可逆性，可根据实际需要和应用场景灵活调节。 目前的光遗传学工具均无法同时满足上述条件，这大大限制了光遗传学在生物医学领域的应用。 令人兴奋的是，一个完全符合上述要求的光遗传学工具出现了，它不仅模块小、灵敏度高、响应红光激活、远红光关闭，可操纵细胞基因表达，还可应用于细胞信号通路的控制、基因编辑和糖尿病的治疗等多种领域。 叶海峰课题组将目光放在了来自植物拟南芥的光敏蛋白PhyA（phytochrome A）上，在红光照射下，该蛋白能和其伴侣蛋白FHY1形成二聚体，并在远红光照射下解离。 根据这一特点，研究人员构建了基于PhyA-FHY1的转录激活系统。他们将PhyA与GAL4的DNA结合域融合表达，将FHY1和转录激活因子VP64融合表达。红光刺激下，PhyA-GAL4和FHY1-VP64结合形成复合体并招募RNA聚合酶，从而启动下游基因的表达。 经过不断优化下，研究人员最终得到了一个模块小且高度灵敏地响应红光的光遗传学工具，并将其命名为REDMAP。  利用光来控制细胞信号通路可以为基础研究提供便捷可控的研究方法。叶海峰课题组还成功构建了REDMAPSOS-Ras工具。 此外，他们还构建了REDMAPCas工具，将REDMAP系统与基因编辑工具CRISPR-dCas9结合在一起，实现了对哺乳动物细胞、小鼠肝脏及肌肉内源基因转录的高效调控。  接着，研究人员探究了REDMAP系统在基因治疗领域的能力。由于截短的ΔPhyA蛋白具有较小的尺寸，可以利用腺相关病毒包装。因此，研究人员将REDMAP包装至腺相关病毒（AAV2/8）中并将其注射至小鼠体内，实现了长达三个月以上的光控基因表达。  治疗蛋白的精准控制对疾病的治疗具有重要意义。研究人员将装载REDMAP系统的工程化细胞移植至小鼠、大鼠和兔的皮下，探究其光响应能力。结果显示，短时间的光照（1-5分钟）即可诱导报告基因的高效表达。 接着，研究人员通过光来精准的控制小鼠和大鼠体内胰岛素的表达，成功实现了对糖尿病小鼠和大鼠血糖稳态的控制。无需每天定时服用药物或注射胰岛素，只需要每天光照几分钟即可达到显著降血糖的效果，这充分表明了REDMAP系统在精准可控的细胞治疗领域具有极高的应用潜能。  总之，该研究开发了一个模块小、灵敏度高、可逆性良好的光遗传学工具，为基础医学和转化医学研究，尤其是精准可控的基因治疗和细胞治疗领域提供了强有力的新型控制系统。 据悉，2019级博士生周阳和2020级博士生孔德强为共同第一作者，叶海峰研究员为论文的通讯作者。 作者：许琦敏 编辑：许琦敏 责任编辑：任荃 图片来源：受访者提供 |
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