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在刚刚过去的九月，多个国际国内肿瘤学术盛会陆续召开，带来了学术的饕餮盛宴。其中，欧狄沃（纳武利尤单抗）联合逸沃（伊匹木单抗）免疫“双子星”延续了近两年的迅猛势头，CheckMate-9LA研究脑转移事后分析数据、CheckMate-743 3年随访数据相继公布，双免疫一线治疗胸部肿瘤的临床价值引发了学界的广泛热议。 据不完全统计，双免疫只在今年就收获颇丰：
O+Y为何能够异军突起？双免疫在胸部肿瘤的应用前景如何？本篇文章中，小编将为大家细数双免疫的近期研究进展，解析双免疫在胸部肿瘤的应用前景。 双免疫联合最长随访 带来NSCLC长期生存希望： “O+Y”四年生存率高达 29%（PD-L1+）和24%（PD-L1-） 晚期NSCLC一线治疗中，CheckMate -227研究首次证实“O+Y”双免疫联合治疗与含铂化疗相比能显著改善患者OS，为驱动基因阴性患者提供了一个“去化疗”的一线治疗方案。 III期临床研究CheckMate-227旨在比较双免疫联合、含铂化疗、免疫单药以及免疫联合化疗等多种方案一线治疗晚期NSCLC（鳞癌、非鳞癌）患者的作用。  中位随访4年（49.4个月）结果显示，无论肿瘤组织学类型或者PD-L1表达状况如何，“O+Y”一线治疗晚期NSCLC在所有关键患者亚组中均显示出临床获益。 PD-L1≥1%：“O+Y”带来29%的 四年生存率（VS 化疗18%） 在PD-L1≥1%的研究主要人群中，“O+Y”治疗组患者的四年生存率达到29%，而化疗组仅为18%（HR：0.76；95% CI：0.65-0.90）。  对于没有驱动基因EGFR或ALK突变、不适合靶向治疗的晚期NSCLC患者而言，将近3成患者生存超过4年，这是非常令人欣喜、也非常了不起的结果。 此外，“O+Y”治疗组的生存曲线可以观察到明显的平台“拖尾现象”。相信随着随访时间的进一步延长，能够发现很多患者还能获得更长久的存活。 PD-L1<1%：“O+Y”带来 近2.5倍于化疗的四年生存率 在PD-L1<1%的探索性分析人群中，“O+Y”治疗组患者的四年生存率达到化疗组的近2.5倍，分别为24%和10%（HR：0.64；95% CI：0.51-0.81）。  除了OS，四年PFS率和DoR数据显示出了患者的持续获益。这些数据结果都继续支持将“O+Y”双免疫治疗作为晚期NSCLC的一线治疗。 CheckMate-227是在NSCLC患者中随访时间最长的3期免疫联合研究，证实“O+Y”双免疫联合治疗能为患者带来显著优于化疗的、具有临床意义的持久生存获益。 “O+Y”联合两周期化疗 为NSCLC患者带来生存获益 CheckMate-9LA研究的开展是基于这样一个现实：免疫治疗（无论单药还是联合治疗）虽然效果持续性较好，但起效往往较慢，部分患者还可能在最开始出现超进展，这体现在生存曲线上就是治疗早期出现的 “交叉现象”。而CheckMate-9LA希望使用2个周期的化疗解决这个问题，同时在后续的随访过程中保持住长期生存的这个优势。 III期临床研究CheckMate-9LA在不考虑NSCLC患者PD-L1表达水平以及组织学类型的情况下，评估与四周期化疗相比，“O+ Y+两周期化疗”一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。  中位随访2年（24.4个月）结果显示无论肿瘤组织学类型或PD-L1表达状况如何，“O+Y+两周期化疗”一线治疗晚期NSCLC相比化疗在所有的关键患者亚组中均显示出生存获益。 不论PD-L1：“O+Y+两周期化疗”相比 化疗延长mOS（15.8 VS 11.0个月） 与单独接受四周期化疗相比，“O+Y+两周期化疗”能为患者带来持久生存获益。两组患者的中位OS分别为15.8和11.0个月（HR=0.72，95% CI：0.61-0.86），2年生存率分别为38%和26%。  除了OS，“O+Y+两周期化疗”在次要终点PFS和ORR、以及探索性研究终点DoR上也显示出持续的改善，且未观察到新的安全性信号或与治疗相关的死亡病例。 此外，“O+Y+两周期化疗”所有关键亚组均展示出具有临床意义的改善，包括PD-L1<1%和≥1%的患者、鳞癌或非鳞癌患者，以及出现脑转移的患者。 “O+Y+两周期化疗”为基线 脑转移患者带来一致性获益 在有/无基线脑转移患者，接受“O+Y+两周期化疗”相比化疗均显著延长OS（19.3个月 vs 6.8个月，HR=0.43；15.6个月 vs 12.1个月，HR=0.79）及PFS（10.6个月 vs 4.1个月，HR=0.40；5.8个月 vs 5.4个月，HR=0.74）。   两种治疗方案颅内ORR分别为39%和20%，中位颅内PFS分别为13.5和4.6个月（HR=0.36）。   双免疫治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）： 目前唯一证明一线治疗MPM 改善生存获益的免疫方案 MPM罕见，且具有高度侵袭性，治疗选择非常有限。“O+Y”双免疫治疗获批前的十余年，MPM的治疗停在以化疗为主的传统治疗模式，预后通常很差，五年生存率约10%。 III期临床研究CheckMate-743旨在评估“O+Y”双免疫治疗对比含铂标准化疗用于既往未经治疗、不可切除的MPM患者的治疗效果，首次证明一线免疫治疗能改善不可切除的MPM患者的生存获益，一举打破了MPM的治疗僵局，为MPM患者带来了期待已久的希望曙光。  而在刚刚结束的ESMO大会上，CheckMate-743的3年随访数据发布，进一步证实了双免疫为MPM患者带来的长期生存获益。中位随访3年（35.5个月）结果显示，与化疗相比，无论组织学类型如何，O+Y”双免疫治疗显示出持久的生存获益。两组患者的三年生存率分别为23%和15%，O+Y”双免疫治疗将患者的死亡风险进一步降低了27%（HR：0.73；95% CI：0.61-0.87），证实了双免疫治疗所带来的持久疗效。  按组织学类型分组结果显示，无论上皮样还是非上皮样MPM均可从双免疫治疗获得长生存获益，上皮样MPM组双免疫治疗的3年生存率达24% ，相应化疗组为19%，而非上皮样MPM组双免疫组的3年生存率更达到化疗的5.5倍（22% vs 4%）。 此次3年随访数据同样验证了双免疫治疗的长期有效性。双免疫组中位DOR显著长于化疗（11.6个月 vs 6.7个月），且在至少随访3年，患者结束双免疫治疗已约1年的前提下，双免疫组的3年持续缓解（DoR）率仍达28%，而化疗组为0。双免疫组的3年无进展生存（PFS）率仍高达14%，而化疗组仅为1%，双免疫方案呈现出了显著的“长拖尾”效应，且这一优势随着时间的延长愈加凸显。 另外安全性方面，双免疫组组和化疗组3~4级治疗相关不良事件发生率分别为30.7%和32.0%，和之前的随访数据相比没有增加，双免疫治疗保持了生存获益与安全性的平衡。 结语# 肺癌的发病率和死亡率一直高居所有癌症之首，是中国乃至全球公共卫生领域刻不容缓的议题。但是目前对于晚期无驱动基因突变的患者而言，总体的预后仍然较差。改善治疗现状、获得长期生存是患者最迫切的需求。 CheckMate- 227和CheckMate- 9LA两项研究展示了“O+Y”双免疫方案在一线治疗NSCLC时，为患者带来了持久生存获益和良好的安全性，而且不受到肿瘤组织学类型或者PD-L1表达状况的限制，所有患者均表现出一致性获益。这对于PD-L1<1%的患者，意义尤其重大，因为一般情况下这类患者接受PD-(L)1抑制剂治疗时的疗效不佳。 两项研究的共同亮点在于减少化疗或不用化疗，使得足剂量的化疗成为了非必须的选项。这种治疗方案改变了既往的治疗格局，是一个重大的进步，也是未来治疗的大势所趋。 未来已来，由“O+Y”开启的双免疫治疗时代，已经为多种类型肿瘤患者带来持久生存获益，为患者提供了一类全新的高效低毒治疗选项。而且，这对免疫“双子星”组合并未满足于现有的进展，仍然在持续为我们带来新的探索结果。 前景可期，希望“O+Y”免疫“双子星”组合能尽快带来更多高光时刻，以造福更多肿瘤患者！ 主要来源：BMS、FDA、PubMed、ASCO、WCLC等 |
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