【原】聚合物药物递送的主流方式

生辉 2021-10-13

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纳米技术的发展，使药物在纳米颗粒表面吸收或结合、包裹在核心中或溶解在颗粒基质内的设计得以实现，也让靶向、安全即有效的纳米颗粒（nanoparticles, NPs）药物制剂问世成为可能。纳米药物递送系统在改善疏水性药物溶解度、提高药物生物分布和药代动力学以及提供靶点优先积累方面显示出巨大潜力。

目前，常见的药物纳米载体大体可分为脂基纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒三种，脂基纳米颗粒和聚合物纳米颗粒为药物研发当中最常使用的载体。

其中，脂基纳米颗粒（脂质体 liposomes、脂质纳米粒 LNPs 等）因其配方简单、生物相容性好、生物利用度高、有效载荷大等理化性质，成为 FDA 批准的纳米药物中最常见的类型，脂质体是其中最常见且经过充分研究的纳米载体。而聚合物纳米载体则为相对创新的一种方式，因具有生物可降解性、生物相容性、水溶性、贮存稳定等物理化学性质，被认为是理想的药物递送材料。

根据结构的不同，聚合物可分为线型聚合物、树枝状大分子（dendrimer）聚合物和超支化聚合物（hyperbranched polymers，HBPs）。应用于药物递送系统当中，不同结构的聚合物依据各自优势进行多种方式的载药，包括将药物封装于聚合物涂层内的储库中（储层型）、将药物嵌入聚合物基质中（整体型）、通过聚合物 - 药物缀合的方式携带药物，并引入靶向因子负载药物靶向至特定疾病部位。

聚合物胶束：与脂质体结构 “类似”

储层型聚合物纳米递送系统中，药物以被聚合物包裹的形式（药物储库封闭于聚合物涂层内）储存并进行递送，通过聚合物的主动或被动靶向等物理化学性质携带药物至目标位置并控制药物的释放。

与储层型不同，在整体型聚合物药物递送系统中，药物会溶解或分散在聚合物基质当中，与递送载体成为一个整体。二者也有相似之处，即与聚合物混为一体的药物将包含或包埋在聚合物之中。线型聚合物常用作药物载体或纳米颗粒的表面涂层，以提高生物相容性或溶解度，延长体内循环时间。其中，聚乙二醇（PEG）为最广泛应用的聚合物之一，水解聚马来酸酐 (HPMA) 次之。现在已有线型 PEG、HPMA 等聚合物修饰的药物进入临床试验阶段。

（来源：相关论文）

这种类型的聚合物载体实际应用形式为聚合物胶束（Polymeric Micelles），聚合物胶束由两亲性嵌段共聚物形成，既有亲水性基团也有疏水性基团。与和其结构类似但具有双层亲水组分的脂质体相比，聚合物胶束颗粒缺少了对水溶性药物的 “包容”，只能包裹难溶性药物；另一方面，亲水性外表面设计可以使载药聚合物胶束躲避巨噬细胞的吞噬，也是一种优势。

另外，pH、热、超声、酶、光敏感嵌段共聚物允许受控实现胶束解离，并触发药物释放，可进一步提高胶束给药的专一性和有效性，为智能药物递送提供思路。

目前，聚合物胶束已广泛应用于药物递送，尤其是在肿瘤的治疗当中。国际上已有基于聚合物胶束的药物获批上市，国内方面尚无。但国内已有众多厂商的聚合物胶束药物处于临床试验阶段，包括上海谊众生物、广州众生药业、深圳天翼药物等的紫杉醇聚合物胶束，天方药业、众生药业、万高药业等在研的多西他赛聚合物胶束等。

其中，谊众生物研发的用于治疗晚期非小细胞肺癌的化疗药物 “注射用聚合物胶束紫杉醇”（Polymeric micellar Paclitaxel，PM-paclitaxel）进度最快，Ⅲ 期临床研究达到主要终点，已于 2019 年申请新药证书、生产批文和上市许可，但目前尚未有该药物获批的消息。

树状大分子：理化性质精准可控

而在聚合物 - 药物缀合系统中，药物与聚合物缀合，并作为与水溶性和生物可降解聚合物的共价缀合物递送，树状大分子聚合物在药物递送方向主要应用在药物 - 聚合物的缀合中。

树状大分子于是一类具有明确三维结构的人工合成高分子材料，包含核心、核心外重复单元、表面官能团三个基本单位，其质量、尺寸、形状和表面化学性质可被高度精准控制。现在常见的树状大分子有聚丙烯亚胺 (polypropyleneimines) 树枝状大分子、聚酰胺 - 胺 (polyamidoamine， PAMAM) 树枝状大分子等。资料显示，PAMAM 为首个被合成、应用较为广泛的树状大分子，由 Buhleier 和 Tomalia 两个课题组在 1985 年合成。