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@怀瑾 复旦药理学硕士 朋克养生点读机 mTOR前3篇基础知识，学时堪比刀山火海，种种受苦，如果你都看过，请为自己鼓掌，因为今天终于就要取得真经了~ 这次咱就聊两件事：通过抑制mTOR抗癌和延长寿命。 ·前情提要· ·前情提要· 1. mTOR惊天动地的发现故事：这是电影吧？ 2. mTOR的信号关系解读：很枯燥，很必要。 3. mTOR过度激活导致细胞衰老、机体疾病！ （👆点击标题即可直达哦👆） 本回是mTOR科普最终回，它很舍不得你，也希望以后再见别是“陌生人”~ 知识嘛，总会有硬的地方，本文重点已标记。😘😘 ·请看正文· ·请看正文· 联系mTOR系列科普的文章，为什么这个促进细胞生长的信号通路，活化起来尽做坏事？ 或许可用进化中的“拮抗多效性”理论解释：mTOR激活的意义在于，在我们长身体阶段保障各个细胞都能感应到身体吸收的营养，顺利地长大。成年后，在不再扩容的躯体里，我们只求平稳地延长青春“平台期”，但mTOR这一感应机制并不顾及我们的需求，其活化易造成过犹不及的效果——合成太多生物分子，堆积太多错误物质……  抑制mTOR提高人类健康水平是科学家的愿望。由于衰老相较缥缈抽象（毕竟都没有公认的生物指标😂），而癌症与mTOR关系很大，同时是寿命的拦路虎，因此mTOR抑制剂目前主要被批准用于癌症治疗。 01 用于抗癌的mTOR抑制剂已“四世同堂” 从生物试剂网站检索mTOR抑制剂有数十种，然不可能都适用于人，很多都只作为实验室工具用药；以临床应用为目标的mTOR抑制剂研发，目前进行到了第4代。  以下各代抑制剂区别为选读 ▶第一代抑制剂为雷帕霉素的衍生物，因此名为Rapalogues（雷帕霉素昵称是Rapa），它们全部通过与雷帕霉素结合位点——mTOR上的FKBP结合发挥作用。依维莫司、替西罗莫司都是批准上市的药品，已被批准用于某些肿瘤治疗。  第一代抑制剂有明显缺点：长期(几星期~几个月)使用对mTORC2有抑制作用；此外，Akt信号在治疗中容易被反馈激活。 ▶第二代抑制剂属于与ATP竞争结合mTOR激酶的小分子化合物，因此又被称为“ATP竞争抑制剂”。在体外实验中第二代功效比第一代强得多，但在大规模临床实验中未证明在人体内也有更好效果，因此FDA并不太批准成药。 第二代也具有显著副作用，和剂量有关：粘膜组织溃疡，血液学异常，胰岛素抵抗，肥胖和糖尿病。 ▶第三代抑制剂以RapaLink-1为代表，主要用于第二代不起作用的耐药突变体；此外有研究表示第三代抗肿瘤效果比先辈更显著。 ▶LY3023414和PQR309属新一代mTOR抑制剂，正在临床试验中…… 02 不同的mTOR抑制剂用于癌症治疗 目前成药的mTOR抑制剂被FDA批准于治疗肾细胞癌、特定类型的胰腺癌、结节性硬化症，对其他癌症的治疗效果也在临床试验研究中。 下表资料参考自2019年及之前的，pubmed数据库中的，以mTOR inhibitors + tumor/cancer + clinical/therapy/treatment为关键词的积极结果。  临床运用少，并不代表以雷帕霉素为代表的mTOR抑制剂难以胜任抗癌重任。事实上不仅癌症发生、进展与mTOR失调有关，癌症治疗耐药性也和mTOR活性得不到“压制”有关。上表说明，mTOR抑制剂和传统抗癌药物，或容易出现耐药性的药物联用很可能让更多癌症被控制。 03 雷帕霉素抗衰老研究 前面我们提到mTOR抑制剂已经进行到第四代，然而延寿实验还是雷帕霉素用的多。  之所以把抗衰老和延长寿命的研究放在抗癌后面聊，是因为伴随抗癌研究的如火如荼，一个问题值得我们思考，即：雷帕霉素的延寿效应，能说明它抗衰老吗？  这问题有点搞笑哈，但你想想，雷帕霉素能抗癌，这就不一样了。😂😂 实验室的鼠少有“自然老死”，多数是老来患癌而亡。雷帕霉素究竟是因为延缓衰老而延长小鼠寿命，还是因为防止癌症发生，让小鼠捡了时间？ 科学家自然不会放过这个问题。😏😏 No.1 雷帕霉素，延寿药中的战神 请一边默念“我不买”、“我不吃”、“等FDA认证”一边阅读下面内容……  向上滑动阅览 ▶1977年，发现雷帕霉素的免疫抑制作用 ▶1984年，发现雷帕霉素抗肿瘤活性 ▶1991年，酵母中鉴定出TOR1和TOR2基因 ▶1994年，mTOR基因在哺乳动物中被鉴定 ▶1995年，雷帕霉素的作用机制被发现 ▶1999年，美国FDA批准雷帕霉素用于预防肾移植患者的宿主排斥 ▶2006年，雷帕霉素延长芽殖酵母寿命 ▶2009年，雷帕霉素延长转基因小鼠寿命[9] ▶2010年，雷帕霉素延长果蝇寿命[10] ▶2010年，雷帕霉素延长易患癌小鼠寿命[11] ▶2011和2012年，雷帕霉素延长近亲交配雌鼠寿命，并抑制癌症[12, 13] ▶2012年，雷帕霉素延长p53(抑癌基因)敲除小鼠(纯合子)寿命并延迟患癌[14] ▶2012年，雷帕霉素延缓正常的脑衰老，改善小鼠认知，抗焦虑抗抑郁[15] ▶2013年，雷帕霉素延长雌性大鼠生殖寿命[16] ▶2013年，雷帕霉素延长雄性小鼠寿命，不影响衰老表型[17] ▶2013年，雷帕霉素和咖啡因延长裂变酵母寿命[18] ▶2013年，延寿剂量的雷帕霉素不损害小鼠肌肉线粒体功能[19] ▶2013年，雷帕霉素保留卵泡池储备并延长雌性大鼠卵巢寿命[20] ▶2014年，雷帕霉素延长树突状细胞寿命[21] ▶2014年，雷帕霉素影响肝转录组(线粒体功能)延长小鼠寿命[22] ▶2014年，雷帕霉素延寿效果雌鼠＞雄鼠，且不依赖饮食限制[23] ▶2014年，低剂量雷帕霉素间歇给药，延长易患癌雌鼠寿命并预防癌症[24] ▶2016年，短期雷帕霉素延长中老年小鼠60%寿命，并延长健康寿命[25] ▶2017年，短期雷帕霉素治疗延长雌性和中年雌性小鼠卵巢寿命[26] ▶2017年，雷帕霉素延长普通和长寿突变雷曼线虫的寿命[27] ▶2017年，小剂量雷帕霉素延长mtDNA耗竭综合征小鼠模型寿命[28]（但不改善线粒体功能） ▶2019年，雷帕霉素延长果蝇寿命并延缓衰老（但不依赖肠道菌群）[29] （由时光π编辑，转载需注明） 查完文献我都想下单一盒西罗莫司（雷帕霉素通用名）救救自己…… 再也找不到一款药物或疗法，有这么多精彩论文“撑腰”能延长寿命，不论是先天缺陷鼠，易患癌症鼠，还是正常衰老的“健康鼠”，濒临飞升的晚年鼠，都能被雷帕霉素强力延长寿命。如果真有神仙看着我们，我想雷帕霉素可能是现代医学里的斗战胜佛，能下地篡改生死簿，让阎王都违心地叫声爷爷的那种。 有的抗衰老激进科学家已在结伴吃雷帕霉素。下图摘自David Sinclair和Matthew LaPlante的《寿命：我们为什么会老，我们也不必老》(非官方)，这本亚马逊都未上架的新书，我们已经到手啦，在“未来怎么做”一章，Sinclair分享自己和同行的“续命套餐”，提到有的朋友直接吃低剂量雷帕霉素。  强调一遍不要去买西罗莫司，其延寿的利和副作用的弊，究竟孰轻孰重？什么剂量和服用时间能最小化弊/最大化利？这些问题都还未回答。 No.2 雷帕霉素离成为人类延寿神药有多远？ “等到准备就绪，几乎可以肯定为时已晚。” ——塞思·戈丁(Seth Godin) 1. 先破后立：击碎致癌和糖尿病的“恐惧”  雷帕霉素是从出生就开始倒霉的家伙，最开始作为抗真菌（anti-fungal）药物，副作用太大（抑制免疫反应）被雪藏。后来发现雷帕霉素的本职就是免疫抑制剂，又把它作为肾移植用药。 当人们发现雷帕霉素能够抑制mTOR从而产生延长寿命效应时，一大票人又唱衰它的免疫抑制特性会让人更容易患癌——到底是抗癌还是促癌？ 这是一个不负责任的推论引发的流言蜚语，FDA对所有免疫抑制剂药品均备注：“免疫抑制可能导致感染风险增高以及恶性肿瘤发展，例如淋巴瘤和皮肤癌。”首先这不是针对雷帕霉素的，其次到现在（2019年秋）为止也没有雷帕霉素致癌的研究报道。 雷帕霉素事实上并不是完全掐断免疫反应，而是抑制过度的免疫反应，反而有助于保持免疫系统在关键时刻充满活力[30]。  你永远叫不醒装睡的人，已患上“雷帕霉素恐惧症”的学者们会甩出第二条副作用：雷帕霉素等mTOR抑制剂导致II型糖尿病。 II型糖尿病是身体对胰岛素失去敏感度所导致的疾病，在运用雷帕霉素治疗癌症时确实有不少病患出现高血糖，但都是轻度（1~2级）[31-33]，用药停止血糖即恢复，因此这并不是糖尿病。我们知道雷帕霉素抑制mTOR后，机体出现类似于严苛卡路里限制的反应[34-37]，这种血糖升高便是由暂时胰岛素减少引起的饥饿假性糖尿病（SPD）[38-40]。此外有研究证明雷帕霉素、依维莫司不造成健康老人糖尿病，用药组糖尿病风险甚至还低于了对照组[41-43]。 捍卫完雷帕霉素的“清白”，有必要了解这名“背锅侠”真实的副作用。 2. 真实副作用，并不比普通药物可怕 一位企图自杀的妙龄少女曾一次服用103片雷帕霉素(共103mg)，结果除了暂时的血液胆固醇升高什么也没发生[44]，雷帕霉素的安全性变相救人了~  雷帕霉素的副作用如下： ▶低剂量的雷帕霉素、依维莫司，未发现明显副作用[41-43]；单次较大剂量，但不连续的给药也未发现明显副作用[44]。 ▶不适宜剂量、长期使用雷帕霉素有引起口腔炎、粘膜炎的风险；罕见重大副作用为非感染性间质性肺炎[45]； ▶在感染时，服用雷帕霉素可能因为其抑制过度免疫而导致感染难愈[46]，此类患者不应服用雷帕霉素。 3. 雷帕霉素未来实践指南 虽然我们认为雷帕霉素副作用非不可承受之重，但介于很多人认为衰老是自然现象而不是病，抗衰老药物当然是没副作用最好。 （帮助理解的趋势图，各点非实验数据） 对实验动物而言，雷帕霉素剂量越大，抗衰效果越好；对人而言，剂量越大（且服用次数多）副作用越明显——因此用于健康人抗衰老的给药剂量应从副作用角度衡量。 经过大量动物实验的功效摸索，和人类实验的安全性测试后，有一些科学家提出几种建议[47]： ▶延长雷帕霉素2次服用的时间间隔，但保持一个疗程总摄入量的恒定。例如每周一次给药而不是每天吃药，1周1次的单次剂量=每日剂量的1周之和。 ▶合理安排“空窗期”。例如每服用3个月暂停1个月。 ▶在别人能接受的剂量出现副作用时，可考虑联合二甲双胍和他汀类药物服用雷帕霉素，或据情况终止雷帕霉素服用。 ▶每个个体服用雷帕霉素抗老的最佳剂量可能不同，精准测定剂量将为更多人带来福音。 04 除了雷帕霉素 还有这些看起来温和的办法 👇（划重点）👇 写这篇文章的时候，一方面担心激进的读者马上冲到医院求药，一方面担心保守的读者仍将雷帕霉素视作猛兽。没有权威的指南告诉我们如何吃雷帕霉素，但这里有一些不那么面目可怖的替代手段，也能有效抑制mTOR——效果可能没有雷帕霉素好，但感兴趣的朋友可关注一下~ No.1 AMPK抑制剂 二价双胍是AMPK激活剂的代表，但它完整的作用机制至今未名，激活AMPK只是功能之一。 除了二甲双胍，很多天然植物中的有效成分也是AMPK激活剂，此外最近有研究表明阿司匹林也能激活AMPK。 表中内容参考自
No.2 自噬调节剂 FDA批准用于自噬调节的化合物中，有四种化合物可以在不大影响mTORC2的情况下降低 mTORC1活性:过己基苯胺、硝氯胺特、罗特莱宁和胺碘酮。 No.3 咖啡 有一些研究发现咖啡因抑制mTOR，而且，日常饮用咖啡的量，就能温和一直mTORC1复合体而不太影响mTORC2，作为一个爱喝咖啡的人看到这条报道可太开心了！本回篇幅有限，雷帕霉素是内定男主角，有机会一定另开一条和大家细聊咖啡的益处！ 总结 mTOR的故事，原理和抗衰老科普到此暂停一段落，这些资料从2019年初就开始查阅，没想到洋洋撒撒写了4篇，也是很能唠了…… 对于这种通路，对其可读性差完全表示理解，自己当时学的时候也“要死要活”的。整个mTOR系列的科普想要传递一个观点： 我们身体需要减速慢行，营养感受系统却刹不住车，过度的生长让身体“耗竭”，让衰老加速。mTOR就是刹不住车的营养感受器之一，而雷帕霉素被当做神药的原因就是它能强行踩下刹车，让细胞、身体进入“细水长流”状态。是药三分毒，雷帕霉素目前也并未被批准用于常人抗衰老，相信未来抗衰老研究将得到社会的更多支持，神药离寻常百姓也将越来越近。 选读-mTOR抑制剂表 参考文献 [1] T.A. Day, K. Shirai, P.E. O'Brien, M.G. Matheus, K. Godwin, A.J. Sood, A. Kompelli, J.A. Vick, D. Martin, L. Vitale-Cross, J.L. Callejas-Varela, Z. Wang, X. Wu, O. Harismendy, A.A. Molinolo, S.M. Lippman, C. Van Waes, E. Szabo, J.S. Gutkind, Inhibition of mTOR Signaling and Clinical Activity of Rapamycin in Head and Neck Cancer in a Window of Opportunity Trial, Clin Cancer Res 25(4) (2019) 1156-1164. [2] I. Olmez, B. Brenneman, A. Xiao, V. Serbulea, M. Benamar, Y. Zhang, L. 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