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近日，Cell Reports 发表了 MDI 生物实验室、加州巴克衰老研究所和中国南京大学合作的一篇抗衰老研究，通过在秀丽隐杆线虫模型上同时遗传改变胰岛素 / 胰岛素样（IIS）信号通路和 mTOR 信号通路，发现能够将线虫寿命延长 500%！ 在以往的研究中已经证明，IIS 信号通路的改变可使动物模型寿命增加 100%，而 TOR 信号通路的改变可使动物模型寿命增加 30%，因此理论上来看，同时改变两种信号通路的协同效应可将寿命延长 130%，但是实验结果却是 500%。 （来源：Cell） 研究人员表示，抗衰老信号通路协同效应的发现及其机制的揭示，为更有效的抗衰老疗法打开了大门。这种协同作用可能也解释了为什么科学家们一直未能找到一种基因，能够使一些人在死前不久免于与年龄有关的重大疾病，并能活到非常高龄。 “协同效应的发现可能导致联合治疗的使用，就像联合疗法被用来治疗癌症和艾滋病一样，每一种疗法都影响不同的途径，但都在延长健康的人类寿命。”巴克研究所的 Pankaj Kapahi 说。 MDI 生物实验室 Jarod A. Rollins 也表示，“这种协同扩展真的很疯狂，效果不是一加一等于二，而是一加一等于五。我们的发现表明，自然界中没有任何东西是存在于真空中的（谚语，表示自然界中万物生命力的强大），为了开发最有效的抗衰老疗法，我们必须着眼于长寿网络，而不是单个途径。” 衰老研究的新时代 衰老，广义上定义为影响大多数生物体随时间变化的功能衰退，在历史上一直吸引着人类的好奇心和丰富的想象力。 从 1983 年首个长寿秀丽隐杆线虫菌株的获得算起，衰老研究的新时代还不到 40 年的时间。随着对生命和疾病的分子和细胞层面认知的不断扩展，衰老受到了科学界前所未有的审视。 与动物实验中通常使用小白鼠不同，秀丽隐杆线虫是一种更受欢迎的衰老研究模型，不仅是因为它具有很多与人类相同的基因，更重要的是这些线虫的短寿命只有三到四个星期，这使得科学家能够快速评估遗传和环境影响的干预措施，对于延长健康寿命的影响。 图 | Jarod A. Rollins（MDI Biological Laboratory） 近年来，衰老研究取得了前所未有的进展，特别是发现衰老的速度至少在一定程度上是由保存在进化过程中的遗传途径和生化过程控制的。mTOR 信号通路和 IIS 信号通路，就是可延长模式动物寿命的经典通路。 多项基础实验研究表明，通过抑制衰老经典通路中 mTOR、IIS 信号，可有效延长模式动物寿命，基于此的各种抑制剂干预，也在更多进一步实验中证明能够延缓或治疗某些老年疾病。 mTOR 与 IIS 信号通路 mTOR 是合成代谢（构建新蛋白和组织过程）的主要调节因子，在任何时候，新陈代谢的过程，就是分解旧的部分 (分解代谢) 和生成新的部分（合成代谢）。而雷帕霉素的机制靶点，就是由 mTORC1 和 mTORC2 蛋白复合物构成。 mTOR 活性降低可延长模型生物（如蠕虫、酵母、苍蝇和小鼠）的寿命，而且研究发现老年小鼠下丘脑的 mTOR 活动增加，容易促进老年肥胖。而雷帕霉素作为 mTOR 抑制剂，可以改善这些效应。 雷帕霉素原本被发现为是一种低毒性的抗真菌药物，后来发现其具有免疫抑制作用，而在 1999 年作为器官移植抗排斥药物上市。 2009 年，杰克逊实验室 David E. Harrison 首次发现，持续或间歇给药 mTOR 抑制剂雷帕霉素可以延长中年小鼠的寿命。这种使用化学药剂进行自噬干预的发现，引起了科学家们极大的兴趣。 之后，美国密歇根大学病理与老年病学中心 Richard A. Miller 等人发现雷帕霉素不仅可延长小鼠的寿命，而且能够延缓与衰老相关的多种变化。 （来源：PixaBay） 2014 年，来自制药巨头诺华的科学家发现，小剂量的雷帕霉素衍生物（Everolimus）能够使老年人对流感疫苗的免疫反应提高 20%。从免疫力的恢复而言，这样的研究结果可能证明 “Everolimus” 有一定程度减缓衰老的作用并延长人类寿命。 其它相关研究也证明，随着剂量的增加，雷帕霉素可将小鼠寿命延长高达 30%。除此之外，雷帕霉素相继还被证明能够减缓小鼠肌腱的硬化速度、肝脏功能的退化速度、机体神经损伤，延缓与年龄相关疾病的发生，如癌症、阿尔茨海默症，以及保持干细胞功能等。 不久前，德雷克塞尔大学医学院生物化学系副教授 Christian Sell 和 Christina Lee Chung 博士还在美国抗衰老协会（AGE）的官方杂志《老年科学》发表一篇题目为《雷帕霉素局部治疗可减少人类皮肤衰老和老化的标志物：一项探索性、前瞻性、随机试验》的论文，研究表明，在持续涂用雷帕霉素 8 个月后，受试者手部皮肤表面更光滑，松弛减少，肤色也更均匀，色素沉着减少。 与 mTOR 一样，IIS 信号通路也是调节新陈代谢和影响衰老的主要通路。胰岛素样生长因子 IGF-1 像胰岛素一样，也参与葡萄糖感应，是 IIS 信号通路的一部分。有证据表明，当 IGF-1 活性很高时，会造成伤害，高水平的 IGF-1 与某些类型癌症的风险增加有关。 而 IIS 信号通路的减弱可以提高几种生物模型的寿命。此外，转录因子 FOXO(一种影响 RNA 生成的蛋白质)通过减弱 IIS 信号延长了蠕虫和果蝇的寿命。 图 | 非自主线粒体应激反应的翻译调控促进长寿（来源：Cell） |
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