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近年来，关于信号通路的研究呈现汹涌之势，在这股浪潮还未消退之际，我们能做点什么呢？接下来，就将为大家讲述mtor信号通路与“延寿”的关系，篇幅较长，但很不容错过，会给各位在“抗衰”之路上一些新的启发，希望大家对抗衰老有信心！ mTOR是一种存在于哺乳动物细胞汇总的激酶。近年来大量研究表明mTOR与人体炎症、损伤、增生、组织修复、纤维化及肿瘤发生发展等一些列重要的病例生理过程密切相关。那为什么这个促进细胞生长的信号通路，活化起来却尽做坏事？ 或许可用进化中的“拮抗多效性”理论解释：mTOR激活的意义在于，在我们长身体阶段保障各个细胞都能感应到身体吸收的营养，顺利地长大。成年后，在不再扩容的躯体里，我们只求平稳地延长青春“平台期”，但mTOR这一感应机制并不顾及我们的需求，其活化易造成过犹不及的效果——合成太多生物分子，堆积太多错误物质…… 抑制mTOR提高人类健康水平是科学家的愿望。由于衰老相较缥缈抽象（毕竟都没有公认的生物指标），而癌症与mTOR关系很大，同时是寿命的拦路虎，因此mTOR抑制剂目前主要被批准用于癌症治疗。 一、用于抗癌的mTOR抑制剂已“四世同堂”从生物试剂网站检索mTOR抑制剂有数十种，然不可能都适用于人，很多都只作为实验室工具用药；以临床应用为目标的mTOR抑制剂研发，目前进行到了第4代。 二、不同的mTOR抑制剂用于癌症治疗目前成药的mTOR抑制剂被FDA批准于治疗肾细胞癌、特定类型的胰腺癌、结节性硬化症，对其他癌症的治疗效果也在临床试验研究中。 临床运用少，并不代表以雷帕霉素为代表的mTOR抑制剂难以胜任抗癌重任。事实上不仅癌症发生、进展与mTOR失调有关，癌症治疗耐药性也和mTOR活性得不到“压制”有关。上表说明，mTOR抑制剂和传统抗癌药物，或容易出现耐药性的药物联用很可能让更多癌症被控制。 三、雷帕霉素抗衰老研究前面我们提到mTOR抑制剂已经进行到第四代，然而延寿实验还是雷帕霉素用的多。这是因为mTOR抑制剂“升级”是以癌症治疗中的副作用、耐药性作为攻克要点，抗衰延寿实验用雷帕霉素和用更新的抑制剂差不多。 之所以把抗衰老和延长寿命的研究放在抗癌后面聊，是因为伴随抗癌研究的如火如荼，一个问题值得我们思考，即：雷帕霉素的延寿效应，能说明它抗衰老吗？ 这问题有点搞笑哈，但你想想，雷帕霉素能抗癌，这就不一样了。 实验室的鼠少有“自然老死”，多数是老来患癌而亡。雷帕霉素究竟是因为延缓衰老而延长小鼠寿命，还是因为防止癌症发生，让小鼠捡了时间？ 科学家自然不会放过这个问题。 1、雷帕霉素，延寿药中的战神 请一边默念“我不买”、“我不吃”、“等FDA认证”一边阅读下面内容…… 再也找不到一款药物或疗法，有这么多精彩论文“撑腰”能延长寿命，如果真有神仙看着我们，我想雷帕霉素可能是现代医学里的斗战胜佛，能下地篡改生死簿，让阎王都违心地叫声爷爷的那种。 有的抗衰老激进科学家已在结伴吃雷帕霉素。下图摘自David Sinclair和Matthew LaPlante的《寿命：我们为什么会老，我们也不必老》(非官方)，这本亚马逊都未上架的新书，我们已经到手啦，在“未来怎么做”一章，Sinclair分享自己和同行的“续命套餐”，提到有的朋友直接吃低剂量雷帕霉素。 强调一遍不要去买西罗莫司，其延寿的利和副作用的弊，究竟孰轻孰重？什么剂量和服用时间能最小化弊/最大化利？这些问题都还未回答。 2、雷帕霉素离成为人类延寿神药有多远？ ①先破后立：击碎致癌和糖尿病的“恐惧” 雷帕霉素是从出生就开始倒霉的家伙，最开始作为抗真菌（anti-fungal）药物，副作用太大（抑制免疫反应）被雪藏。后来发现雷帕霉素的本职就是免疫抑制剂，又把它作为肾移植用药。 当人们发现雷帕霉素能够抑制mTOR从而产生延长寿命效应时，一大票人又唱衰它的免疫抑制特性会让人更容易患癌——到底是抗癌还是促癌？ 这是一个不负责任的推论引发的流言蜚语，FDA对所有免疫抑制剂药品均备注：“免疫抑制可能导致感染风险增高以及恶性肿瘤发展，例如淋巴瘤和皮肤癌。”首先这不是针对雷帕霉素的，其次到现在（2019年秋）为止也没有雷帕霉素致癌的研究报道。 雷帕霉素事实上并不是完全掐断免疫反应，而是抑制过度的免疫反应，反而有助于保持免疫系统在关键时刻充满活力。 你永远叫不醒装睡的人，已患上“雷帕霉素恐惧症”的学者们会甩出第二条副作用：雷帕霉素等mTOR抑制剂导致II型糖尿病。 II型糖尿病是身体对胰岛素失去敏感度所导致的疾病，在运用雷帕霉素治疗癌症时确实有不少病患出现高血糖，但都是轻度（1~2级），用药停止血糖即恢复，因此这并不是糖尿病。我们知道雷帕霉素抑制mTOR后，机体出现类似于严苛卡路里限制的反应，这种血糖升高便是由暂时胰岛素减少引起的饥饿假性糖尿病（SPD）。此外有研究证明雷帕霉素、依维莫司不造成健康老人糖尿病，用药组糖尿病风险甚至还低于了对照组。 捍卫完雷帕霉素的“清白”，有必要了解这名“背锅侠”真实的副作用。 ②真实副作用，并不比普通药物可怕 一位企图自杀的妙龄少女曾一次服用103片雷帕霉素(共103mg)，结果除了暂时的血液胆固醇升高什么也没发生，雷帕霉素的安全性变相救人了~ 以下均为人类实验结果：
③雷帕霉素未来实践指南 虽然我们认为雷帕霉素副作用非不可承受之重，但介于很多人认为衰老是自然现象而不是病，抗衰老药物当然是没副作用最好。
（帮助理解的趋势图，各点非实验数据） 对实验动物而言，雷帕霉素剂量越大，抗衰效果越好；对人而言，剂量越大（且服用次数多）副作用越明显——因此用于健康人抗衰老的给药剂量应从副作用角度衡量。 经过大量动物实验的功效摸索，和人类实验的安全性测试后，有一些科学家提出几种建议：
四、（高亮）除了雷帕霉素，还有这些看起来温和的办法写这篇文章的时候，一方面担心激进的读者马上冲到医院求药，一方面担心保守的读者仍将雷帕霉素视作猛兽。没有权威的指南告诉我们如何吃雷帕霉素，但这里有一些不那么面目可怖的替代手段，也能有效抑制mTOR——效果可能没有雷帕霉素好，但感兴趣的朋友可关注一下~ 1、AMPK抑制剂 二价双胍是AMPK激活剂的代表，但它完整的作用机制至今未名，激活AMPK只是功能之一。 除了二甲双胍，很多天然植物中的有效成分也是AMPK激活剂，此外最近有研究表明阿司匹林也能激活AMPK。
2、自噬调节剂 FDA批准用于自噬调节的化合物中，有四种化合物可以在不大影响mTORC2的情况下降低 mTORC1活性:过己基苯胺、硝氯胺特、罗特莱宁和胺碘酮。 3、咖啡 有一些研究发现咖啡因抑制mTOR，而且，日常引用咖啡的量，就能温和一直mTORC1复合体而不太影响mTORC2，作为一个爱喝咖啡的人看到这条报道可太开心了！本回篇幅有限，雷帕霉素是内定男主角，有机会一定另开一条和大家细聊咖啡的益处！ 五、总结
对于这种通路，对其可读性差完全表示理解，自己当时学的时候也“要死要活”的。整个mTOR系列的科普想要传递一个观点： 我们身体需要减速慢行，营养感受系统却刹不住车，过度的生长让身体“耗竭”，让衰老加速。mTOR就是刹不住车的营养感受器之一，而雷帕霉素被当做神药的原因就是它能强行踩下刹车，让细胞、身体进入“细水长流”状态。是药三分毒，雷帕霉素目前也并未被批准用于常人抗衰老，相信未来抗衰老研究将得到社会的更多支持，神药离寻常百姓也将越来越近。 我们是国内首家致力于抗衰老领域的专业科普品牌，这里有最全面的衰老/抗衰老理论基础，我们追踪最前沿的抗衰老研究进展，致力于让抗衰老脱离错综复杂的商业魔掌，回归科学的轨迹！ |
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