【原】【综述】Carney复合征

ICON伽玛刀 2021-10-21

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《Experimental and Therapeutic Medicine 》2021年11月刊载[22(5):1313.]罗马尼亚的 Florica Sandru, Mihai Cristian Dumitrascu, Aida Petca,等撰写的综述《Carney复合征的皮肤和内分泌要素。Dermatological and endocrine elements in Carney complex (Review)》 (doi: 10.3892/etm.2021.10748. )。

Carney(卡尼)综合征(CΝC)是一种非常罕见的常染色体显性遗传综合征。70%的CNC患者存在种系CNC1[目前称为位于17q22-24染色体水平的蛋白激酶cAMP依赖的I型调节亚基α (PRKAR1A)]基因失活或删除突变(germline inactivating or deleting mutations of the CNC1 gene)，30%的患者出现磷酸二酯酶基因突变（phosphodiesterase gene mutations）。

作为色素斑病家族的一员（A member of the lentiginosis family），CNC皮肤病学特征包括:皮肤色素沉着，皮肤黏液瘤/粘膜黏液瘤（skin pigmentation, cutaneous/mucosal myxomas ），通常在20岁时诊断(新生儿表现例外，需要细致的鉴别诊断)。经常发现黑色素细胞来源的肿瘤，如上皮样蓝色痣（epithelioid blue nevi）(不同程度的色素沉着)和色素上皮样黑色素细胞瘤（pigmented epithelioid melanocytoma）(以前称为“动物型黑色素瘤animal-type melanoma”)。粘液瘤，属于多为良性间叶性肿瘤，可复发（Myxomas, mesenchymal tumors with mostly a benign pattern, may be recurrent）。

原发性皮肤黑素性神经鞘瘤（Primary cutaneous melanotic schwannoma）是不典型的，而非皮肤部位是常见的。

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤或生长激素细胞腺瘤（Corticotropinomas or somatotropinomas）是与遗传综合征相关的垂体腺瘤的一部分(占全部的5%)。

原发性色素结节性肾上腺皮质疾病（Primary pigmented nodular adrenocortical disease）累及双侧皮质增生导致库欣综合征(CS)，发病年龄较非CNC患者早；骨质疏松性骨折（osteoporotic fractures）似乎比其他病因的库欣综合征(CS)更为普遍。典型的为良性，已确认少数患有肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma）。

共有5%的家族性非髓样甲状腺癌（familial non-medullary thyroid cancer）是综合征性的，也包括CNC。CNC相关的甲状腺结构包括:甲状腺机能亢进（hyperthyroidism）、滤泡性增生/滤泡性腺瘤（follicular hyperplasia/adenomas）、滤泡性甲状腺癌(通常进袭性、双侧或多灶性)[follicular carcinoma (usually aggressive, bilateral or multifocal)]。成人睾丸大细胞钙化Sertoli细胞肿瘤(Large cell calcifying Sertoli cell tumors of the testes)具有恶性行为；在儿童中，这些可能导致早熟。两种特殊的乳腺肿瘤:黏液样纤维腺瘤和乳腺黏液瘤病（myxoid fibroadenomas and breast myxomatosis）。

皮肤/皮下病变（Cutaneous/subcutaneous lesions），有无色素（pigmented or not），或任何未确定原因的局灶性肿胀都需要仔细检查，因为在CNC中，皮肤病学因素是检测病变的最早和最可识别的因素，CNC是一种多层次内分泌累及的全身性疾病。

1. 引言

Carney综合征(CNC)是一种非常罕见的常染色体显性遗传综合征，具有高外显率的潜在内分泌因素，如肾上腺皮质水平的原发性色素结节性肾上腺皮质疾病[临床上与库欣综合征(CS)有关]垂体腺瘤分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)和生长激素(GH)导致库欣病、巨人症或肢端肥大症或巨人-肢端肥大症，以及甲状腺病变的肿瘤类型，以及各种类型的非内分泌表现。其中，我们提到了位于皮肤、粘膜、心脏和乳房的黏液瘤。在皮肤层面有色素沉着的皮肤病变或色素斑（pigmented cutaneous lesions or lentiginosis ）(诊断的核心要素是色素斑、粘液瘤和原发性色素结节性肾上腺皮质疾病[pigmented maculas, myxoma, and primary pigmented nodular adrenocortical disease])。此外，神经鞘瘤，如砂粒体性黑色素瘤型也与该综合征有关。一些肿瘤具有高度恶性潜能，如骨软骨粘液瘤或成人型睾丸肿瘤（osteochondromyxomas or adult types of testicular tumors）(例如，大细胞钙化Sertoli细胞肿瘤的恶性病例[the malignant cases of large cell calcifying Sertoli cell tumors])。

在1985年识别出Carney复合征，二十年前开始识别相关的突变,70%的个体有种系CNC1基因的突变(现在被称为蛋白激酶cAMP依赖性I型调节亚基α(PRKAR1A)基因,位于17 q22-24染色体水平)；该突变包括失活型或大缺失，而该基因编码环状AMP依赖性蛋白激酶A(在1α亚基或R1A水平)。已在PRKAR1A基因突变中描述基因型-表型相关性。催化亚基缺陷（Defects of catalytic subunits）(PRKACA)与肾上腺增生有关，而其他亚基如PRKACB与垂体肿瘤、色素皮肤病变和粘液瘤有关。共有30%的受试者有磷酸二酯酶基因突变（mutations of the phosphodiesterase genes），也是失活型。这些遗传因素可能与CNC患者的特定肾上腺肿瘤和睾丸肿瘤有关。

目前还没有针对遗传复杂性疾病的特殊疗法;一旦从任何类型的损伤中发现了突变，就需要进行基因检测;一个多学科的团队需要充分地筛选和接近CNC的进一步元素，这些元素更有可能在以后的生活中表达出现。

2.综述的目的

除了全面的描绘，尤其是内分泌全套，我们的目标是在CNC中简单介绍皮肤病变。

PubMed的研究工具是从特定“关键词”部分提到的几个不同组合的关键词开始的。有82篇论文被引用；它们发表于2021年至2012年之间。我们纳入了最具临床相关性的论文；介绍的方法是多学科的。正如预期的那样，由于该综合征的罕见，纳入的大多数被引论文的统计证据水平很低。

3.色素斑（Lentiginosis）

CNC是一种遗传性皮肤病（genodermatoses），遗传性综合征伴皮肤受累和肿瘤发生的发现（hereditary syndromes with skin involvement and tumorigenic findings），其中一些是高度恶性的。通常在20岁时在CNC中诊断出皮肤色素沉着和粘液瘤，尽管新生儿的表现很少被报道，并且在早期需要一个特定的鉴别诊断小组。斑点皮肤色素沉着描述为全身(Spotty skin pigmentation are described with a disposition all over the body)。

已经识别出不同的黑色素细胞来源的肿瘤，如上皮样蓝色痣（epithelioid blue nevi）和色素上皮样黑色素细胞瘤(pigmented epithelioid melanocytoma)。色素上皮样黑色素细胞瘤以前被称为“动物型黑色素瘤('animal-type melanoma)”。尽管与这种遗传综合征有关，但蓝色痣源性肿瘤（blue nevus-derived tumors），潜在的不同级别的色素沉着（underlying different grades of pigmentation），通常不会有新生儿表现(do not typically have a neonatal presentation)。先天性、上皮样和梭形细胞来源的肿瘤在散发病例（Congenital, epithelioid and spindle cell-derived neoplasia）中得到描述，甚至在多个部位，在一些患者中每个个体高达1000个病变。在长期日晒和相关皮肤损伤的个体中描述了获得性上皮样蓝色痣病例。

任何皮肤和皮下病变，色素或非色素或任何未确定原因的局灶性肿胀都需要仔细的皮肤病学评估，因为在其他多器官疾病中，皮肤病学因素是最早和最容易发现的病变。

4.粘液瘤

粘液瘤是一种间叶性肿瘤（mesenchymal tumor），通常表现为良性；与CNC相关的最常见部位是皮肤、粘膜和心脏。在一些病例中发现皮肤黏液瘤复发。2018年，一名18岁的患者报告了最大的15厘米皮肤粘液瘤。

它们很少包括其他情况（Rarely do they embrace other scenarios ），如口腔内黏液瘤和面部口腔畸形（intra-oral myxomas and facio-oral deformations），若同时存在生长激素细胞腺瘤，也会得到证实，则需要与肢端肥大症相关的改变区分开来。对有不典型表现或有黏液瘤的未被诊断为CNC的患者，除了基因检测外，还需要根据临床和主要组织学发现进行鉴别；例如，眼睑粘液瘤可能被误认为是霰粒肿或浅表血管粘液瘤（a chalazion or a superficial angiomyxoma）(有多根血管和大的基质的良性肿瘤[a benign tumor with underlying multiple vessels and a large matrix])。

心脏黏液瘤可能导致CNC患者的不典型心脏栓塞性卒中（atypical cardio-embolic stroke），也可能在尸检时偶然发现(32)。在其他病例中，大量栓塞事件可能导致猝死。也有报道复发性心房表现(Recurrent atrial presentation)。2020年，报告CNC41例除动脉缺血性卒中外有儿童症状的(中位年龄为11岁;56%男性占优势)。

5.神经鞘瘤

患有CNC的患者可能会发展成一种特殊的肿瘤，黑色素神经鞘瘤，起源于脊神经和神经节，这是一种非常罕见的肿瘤。该肿瘤有两种亚型:砂粒体型或非砂砾粒体型（Psammomatous or non-psammomatous）；总的来说，每10名患者中就有1人的肿瘤是恶性的，从最初的诊断中预测侵袭性的可能性较小、。该肿瘤可能发生在散发病例和PRKAR1A携带者中。在经CNC确诊的个体中，有原发皮肤部位的病例报道。

6.垂体腺瘤

CNC包括垂体腺瘤的表现，见于其他遗传综合征，如多发性内分泌瘤1型、Lynch综合征、神经纤维瘤病1型，很少见于von Hipple-Lindau病(40,41)。95%的垂体腺瘤是散发的；其他的包括上述的遗传综合征以及在AIP突变个体中所见的孤立性垂体状况。与CNC相关的垂体肿瘤是分泌性的:促肾上腺皮质激素细胞腺瘤或生长激素激素腺瘤。

7.肾上腺疾病

在CND患者中，每10个成人中就有1个在肾上腺皮质水平有肿瘤，主要是一种年龄依赖性肿瘤，称为“肾上腺偶发瘤(adrenal incidentaloma)”。在一些原发性醛固酮增多症（primary hyperaldosteronism）的患者中，与肾上腺肿瘤相关的基因备份与通道异常有关；在TP53突变(如Li-Fraumeni综合征)导致肾上腺皮质癌，特别是儿童个体，或CNC诱发的色素皮质病变(pigmented adrenal lesions)。与肾上腺肿瘤相关的其他综合征情况包括多发性内分泌瘤2A型（multiple endocrine neoplasia type 2A）、神经纤维瘤病1型、McCune-Albright综合征、Beckwith-Wiedemann综合征和von Hipple-Lindau 病。

PRKAR1A基因相关肿瘤通常是良性的；然而，在2012年，一个家庭报告第一例肾上腺癌。一般来说，肾上腺皮质癌被认为是一种高度进袭性的肿瘤，需要及时干预以获得更好的预后，但总体预后仍然很差。

大多数影像学诊断为原发性双侧肾上腺皮质小结节型增生的患者与库欣综合征的激素表现有关。肿瘤相关皮质醇增多症的典型特征是心血管风险、肥胖和骨质疏松症。与其他类型的肾上腺库欣综合征相比，诊断年龄降低。2020年发表的一篇论文根据两项回顾性研究发现，骨质疏松性骨折的风险高于其他原因导致的库欣综合征。由于基因相关的肾上腺肿块是双侧的，单侧肾上腺切除术很少能治愈持续性肾上腺皮质功能亢进症（persistent hypercorticism）。

8.甲状腺情况

家族性非髓样甲状腺癌(Familial non-medullary thyroid cancer，FNMTC)包括一个受影响的个体和至少两个他的一级亲属。它占所有原发性甲状腺癌的3-9%。95%为非综合征(例如FOXE1或TTF1基因突变)，在缺乏基因检测的情况下，其表现与散发病例非常相似。共有5%的FNMTC患者存在与CNC相似的潜在驱动种系突变综合征，但也存在Gardner综合征、Cowden综合征或DICER1综合征。

在CNC中，甲状腺受累可能完全无症状或与甲状腺功能亢进有关。良性病变是滤泡性增生和腺瘤，而滤泡性癌进袭性（aggressive）更强，有双侧和多灶性表现，并有早期淋巴结转移。

9.睾丸肿瘤

在Peutz-Jaghers综合征中，大细胞钙化Sertoli细胞肿瘤，即使非常罕见，也与CNC相关。它们在儿童或成人个体中得到识别。没有特定的内分泌症候群（No particular endocrine constellation），除非儿童发育早熟；但可能存在局部疼痛，包括双侧疼痛。睾丸钙化的回声表现非常提示(The echoic aspect of testicular calcifications is very suggestive)。保留睾丸手术适用于不存在恶性行为的病例(多见于成人，而非儿童)。

10乳腺肿瘤

在患有CNC的女性中，有报道称乳腺肿瘤具有特殊的组织学特征，即与传统的纤维腺瘤不同的黏液样纤维腺瘤(myxoid fibroadenomas)。也有报道乳腺粘液瘤病（Breast myxomatosis）。

11讨论

CNC需要与Carney三联征(triad)区分开来，Carney三联征是一种非常罕见的组合，病因不明，伴有三种不同类型的肿瘤:肺软骨瘤(pulmonary chondroma)、胃平滑肌肉瘤(gastric leiomyosarcoma)[与胃肠道间质瘤(GIST)的表现非常相似]和副神经节瘤(paraganglioma)。

已报道包括黑色素瘤的CNC其他致瘤风险;然而，目前它被认为是偶发的，但需要与黑色素性神经鞘瘤明确的组织学和免疫组织化学鉴别。葡萄膜黑色素瘤也有报道，但其相关性并不典型。

当涉及到CNC患者的皮肤变化时，其中许多实际上与内分泌肿瘤的激素过量有关，如肢端肥大症、库欣综合征/疾病和甲状腺毒症。皮质醇或生长激素过量可能与继发性糖尿病并发，慢性高血糖相关的皮肤病发现与内分泌疾病控制密切相关。内分泌肿瘤可能是帮助显示CNC发现的第一步，或者它们可能在提示有色素斑的皮肤病变的受试者或PRKAR1A突变携带者中显示。

一项多中心试验对70例患者(中位年龄35.4岁)进行了研究，这些患者要么是已知的Carney综合征患者，或是原发性双侧色素样增生患者，或是PRKAR1A携带者，在所有病例中11.4%被确诊有肢端肥大症。此外，在这个队列中有一个被证实有睾丸病变和两个被证实有心脏黏液瘤的个体。总的来说，随访间隔为36个月。

另一个独特的方面是肢端肥大症患者，特别是长期未发现或未控制疾病的患者，传统上被描述为比一般人群有更高的风险表现出相关的第二种非垂体瘤（having a higher risk than the general population for presenting with associated second non-pituitary tumor），无论是良性的，如结节性甲状腺肿（nodular goiter），结肠息肉（colonic polyps），甚至女性的睾丸肿瘤和乳腺纤维腺瘤（even testicular tumors and mammary fibro-adenomas in females），或如甲状腺癌等恶性病变(malign such as thyroid cancer)。在这些患者中，皮肤病学因素的评估是实施PRKACA基因检测的有价值的线索，以区分与GH过量相关的肿瘤或与CNC相关的肿瘤簇(evaluation of dermatological elements is a valuable clue for implementing PRKACA gene testing in order to differentiate a cluster of tumors related to GH excess or related to CNC itself)。