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CK注：临床知识体系中，有些核心的框架知识非常重要。本系列已有内容 肾上腺结节性疾病和腺瘤 编译：陈康 2022WHO新分类 肾上腺皮质结节性疾病的病理WHO新分型将肾上腺皮质结节性疾病分为3类:
图1 WHO对肾上腺皮质结节性疾病的新分类
虽然散发性结节性肾上腺皮质疾病可能为非激素性疾病，表现为单侧或双侧肾上腺，但双侧微小和大结节性病变通常导致皮质醇增多症，累及双侧肾上腺。后两个实体通常与特定易感基因中的种系变异体相关，因此识别它们对于适当的患者随访和进一步的遗传咨询非常重要。 散发性结节性肾上腺皮质疾病 在所有年龄组的患者中，通过成像可偶然发现散发性结节性肾上腺皮质疾病，由< 1 cm的非激素生成性肾上腺皮质结节组成（图2)。潜在病因在很大程度上未知，但它们可能代表无功能性肾上腺皮质微腺瘤。散发性结节性肾上腺皮质疾病可以是单发或多发，且分布稀疏。组织学通常与非功能性肾上腺皮质腺瘤相似，如果在已知功能性腺瘤的患者中发现数个结节，则需要以激素产生的酶(如CYP11B1、CYP11B2和CYP17)为靶点进行功能性免疫组化，才能将功能性肾上腺皮质腺瘤(无论大小)与散发性结节性肾上腺皮质疾病区分开来。 双侧小结节性或大结节性肾上腺皮质病 双侧小结节性或大结节性肾上腺皮质病(图9,10,11，和12)比偶发性结节性肾上腺皮质病更不常见；据估计，此两种双侧疾病仅占所有内源性皮质醇增多症患者的约2%[ Front Endocrinol (Lausanne) 12:632543；CurrOpin Endo-crinol Diabetes Obes 27:132–139]。双侧小结节性肾上腺皮质结节性疾病主要发生于儿童和青壮年，以女性多见。影像检查可能低估了这些患者双侧肾上腺受累的存在，这可能是由于离散的结节形成(大小< 1 cm) (图9)。在这方面，使用基于胆固醇的闪烁照相技术的功能成像可能是有价值的【J Clin Endocrinol Metab 100:4332–4338】。 图9 原发性色素性小结节性肾上腺皮质病 (PPNAD)大体检查结果
图10 原发性色素性肾上腺皮质结节性疾病 (PPNAD)
图11 双侧大结节性肾上腺皮质疾病 大体表现
图12 双侧大结节性肾上腺皮质病
WHO新的分型描述了两种类型的双侧小结节疾病:
患有这些疾病的患者在组织学上有多个小肾上腺皮质结节，每个结节的大小均< 1 cm。这些小结节通常产生皮质醇，由通常位于束状带或束状带-网状连接处的贫脂皮质细胞组成。大多数Carney综合征患者报告有原发性色素性肾上腺皮质疾病(PPNAD)，因此，在PPNAD患者中应怀疑并排除该综合征。但是，需要强调的是，除了Carney复合征相关的PPNAD(标题为“c-PPNAD”)外，PPNAD也可发生于无此综合征的患者(称为“孤立PPNAD；i-PPNAD) 。实体i-MAD在临床实践中非常罕见，i-MAD与PPNAD之间的区别基于组织学发现，PPNAD实体表现为多发性肾上腺皮质结节伴胞质色素沉着和结节间皮质萎缩(图10)，而i-MAD中一般不存在色素沉着和结节间肾上腺皮质萎缩。大多数双侧小结节性肾上腺皮质疾病患者的基因中携带致病种系变异体，这些变异体通常与ACTH刺激生理反应中涉及的蛋白激酶A (PKA)途径的调节有关。对于c-PPNAD和i-PPNAD，最常突变的基因是PRKAR1A，而i-PPNAD和i-MAD患者的一个亚群可能表现出构成性PRKACA拷贝数增益。此外，患有i-MAD的个体可能在PDE8B和PDE11A中表现出变体，这也将导致PKA信号传导增加。 双侧大结节性肾上腺皮质疾病 双侧大结节性肾上腺皮质疾病(以前称为“原发性双侧大结节性肾上腺皮质增生/PBMAH”)最常在成人中诊断，但已报告罕见的儿童病例[Endocr Pathol 32:102–133 ；Front Med(Lausanne) 5:54；J Clin Pathol 68:175–186；Front Endocrinol (Lausanne) 12:632543]。90%以上的双侧大结节性肾上腺皮质病患者有不同程度的内源性皮质醇增多症，但少数为非激素生成性。肾上腺成像通常可发现巨大的双侧肾上腺肿大(图11)。组织学上，双侧大结节性肾上腺皮质增生由多个结节组成，每个结节大小> 1 cm(图12)。结节由富脂(透明)细胞伴偶见嗜酸性细胞形成。通过下一代测序研究，现在知道该实体是由几个易感基因之一中的种系变异引起的，通常反式等位基因上有体细胞类型的“第二次打击”，因此强烈主张为肿瘤疾病，而不是“增生性”疾病，“增生”在这方面属于用词不当。值得注意的是，在这种情况下，双侧大结节性肾上腺皮质疾病中主要报告的突变包括：
对于内源性皮质醇增多症患者，WHO新分类将术语“肾上腺皮质增生”限制为ACTH依赖性弥漫性肾上腺皮质增生，其中皮质分带完整，但通常显示网状带层扩张。由于双侧小结节性或大结节性肾上腺皮质疾病是描述几种肾上腺皮质病变发生的总称，这些病变通常由通常与蛋白激酶A途径相关的种系变异驱动，因此术语“增生”应保留用于对ACTH水平升高的生理反应，而不是人为用于克隆扩增驱动的多灶性结节。 2022WHO新分类 肾上腺皮质腺瘤的病理肾上腺皮质腺瘤是一种肾上腺皮质细胞衍生的肿瘤，缺乏恶性肿瘤的形态学特征。肾上腺皮质腺瘤以病理和临床表现的异质性为特征；因此，它们的特征受不同的发病和功能情况以及组织病理学变异的影响。肾上腺皮质腺瘤可能无激素活性，或合成/分泌类固醇激素，具有亚临床或明显临床表现。皮质醇分泌和醛固酮分泌肾上腺皮质腺瘤是肾上腺皮质肿瘤最常见的功能性类型，但一些患者可能同时出现原发性醛固酮增多症和库欣综合征[Endocr Pathol 32:102–133；Front Med(Lausanne) 5:54；Horm Metab Res 49:847–853]。 大体上，大多数肾上腺皮质腺瘤为均质且边界清楚的皮质肿瘤：
图16 非肿瘤性肾上腺皮质萎缩
在组织学上，肾上腺皮质腺瘤由富含脂质的透明细胞与嗜酸性粒细胞/致密细胞的可变混合成分组成。在肾上腺皮质腺瘤中未观察到明显的恶性肿瘤相关特征，如血管浸润、局部浸润至邻近结构、与先前操作无关的肿瘤坏死、非典型有丝分裂像(甚至单个)、有丝分裂活性增加(>5个有丝分裂10 mm2)和网状蛋白框架显著丧失(与潜在变性或出血无关)。然而，可能存在多参数诊断评分方案中包括的一些其他特征，因此在与肾上腺皮质癌的鉴别诊断中存在问题。可对随机核异型性(对应于肾细胞癌Furman/ISUP 3级或4级)进行病灶鉴别。然而，内分泌异型性不应被误认为核异型性。梗死型坏死可作为退化变化的结果被检测到，且决不应单独被视为提示恶性肿瘤。如果仔细检查，常常在这些病例中发现髓脂肪瘤区(图17)。 术语“嗜酸细胞瘤”不再是嗜酸细胞肾上腺皮质肿瘤的推荐术语。无论其生物学行为如何，嗜酸细胞肾上腺皮质肿瘤通常与弥漫性生长模式和大核仁的存在有关。由于这些特征并不表明嗜酸细胞性皮质肿瘤一定为恶性肿瘤，因此不能根据包含这些参数的Weiss评分系统进行恶性肿瘤诊断。然而，嗜酸细胞肾上腺皮质肿瘤采用其他诊断方法进行评估，详见下一个问题。 图17 梗死性肾上腺皮质腺瘤伴中央出血
在所有非功能性肾上腺病变和具有主要嗜酸细胞特征的肾上腺肿瘤中(甚至在其他形态良性病变中)，应始终确认肾上腺皮质起源，以防止临床相关的诊断陷阱，嗜铬细胞瘤的误诊最为常见 (图18)。当肾上腺皮质肿瘤表现出主要的粘液样改变时，低估的恶性肿瘤风险已得到充分证明[Am J Surg Pathol 34:973–983]。然而，粘液样改变并不表明恶性肿瘤，但粘液样肾上腺皮质肿瘤的行为不能用标准Weiss评分系统预测，因为Weiss评分为1的粘液样肾上腺皮质肿瘤即与致死性疾病有关。 图18 嗜酸细胞肾上腺皮质腺瘤
无功能性肾上腺皮质腺瘤与功能性肾上腺皮质腺瘤相比，其总体大小相对较大，除此以外，无功能肾上腺皮质腺瘤不表现出其他特征性组织学特征。分泌皮质醇的肾上腺皮质腺瘤是ACTH非依赖性库欣综合征最常见的病因。皮质醇过多的临床特征呈现异质性，包括中心性肥胖、圆形相、多毛症、伤口愈合不良、皮肤纹、体重增加、近端肌无力、高血压、高血糖、骨质疏松症和感染易感性。然而，临床特征可能较为轻微，术前动态内分泌检查可能不确定甚至未进行。因此，有轻度自主皮质醇分泌的肾上腺皮质腺瘤亚群(也称为亚临床库欣综合征)可能类似无功能性肾上腺皮质腺瘤。色素性“黑色”肾上腺皮质腺瘤的亚群可显示轻度自主皮质醇分泌。在没有外源性皮质醇摄入的情况下，由于自主分泌皮质醇的肾上腺皮质肿瘤，非肿瘤性肾上腺皮质中出现肾上腺皮质萎缩是肾上腺库欣综合征的标志。肾上腺皮质厚度减少伴网状带层显著减少至缺失是肾上腺皮质萎缩的一个诊断特征[(图16)。在轻度自主皮质醇分泌的患者中，网状带的间歇性缺失可能是皮质萎缩的首发症状。因此，病理医生应仔细评估非肿瘤性肾上腺皮质。 前一个问题集中于CYP11B2阳性克隆和增生性肾上腺皮质增生导致原发性醛固酮增多症的形态学谱。产生醛固酮的皮质病变可能是单发或多发的，也可能是双侧的。更重要的是，并非所有肉眼或放射学鉴定的肾上腺皮质病变都是醛固酮过量的来源。出现影像学研究无法识别的显微镜下克隆结节性增生也并不少见。因此，WHO新分类支持在检查原发性醛固酮增多症患者的所有肾上腺切除术标本时使用CYP11B2免疫组织化学，以确定醛固酮分泌的功能部位，从而适当区分双侧和单侧醛固酮分泌病变，并预测可能的生化复发[Front Endocrinol (Lausanne) 12:663096]。 APA和APN具有不同的细胞形态学特征也很重要，这些特征反映在它们的基因型-表型相关性中。例如，KCNJ5-突变体APA和APNs富集于束状透明带样细胞，而KCNJ5野生型肿瘤富集于类似网状带的贫脂细胞(图19)。在使用螺内酯治疗的原发性醛固酮增多症相关病例中，药物可能在肿瘤(图20) 和邻近的肾上腺皮质(特别是在球状带)中形成嗜酸性同心层状电子致密物，即所谓的螺内酯体（spironolactone bodies）。可以使用Luxol-Fast蓝色组化法突出显示螺内酯小体 (图20)。有趣的是，在使用其他醛固酮拮抗剂(如依普利酮)治疗的患者中未检测到类似的内含物。 图19 产生醛固酮的肾上腺皮质结节(微腺瘤)
图20 产生醛固酮的肾上腺皮质腺瘤中的螺内酯小体 （spironolactone bodies）
肿瘤细胞可见胞浆内同心片状嗜酸性包涵体，符合螺内酯小体。插图显示螺内酯体内的Luxol Fast蓝色反应性 性类固醇生成性肾上腺皮质腺瘤是一种特殊情况，尤其是在成年人群中，男性化或女性化的存在应始终增加恶性肿瘤的怀疑。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？ |
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