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图1 原醛疾病谱
图1A注：“明显的PA”即美国内分泌学会临床实践指南建议在严重或耐药性高血压患者中使用醛固酮与肾素的比率筛查原发性醛固酮增多症。这种筛选高醛固酮与肾素比值（传统单位每小时> 20-30 ng/dL / ng/dL/h，或SI单位每小时> 750-830 pmol/L / ug/L）的做法对于检测严重高血压PA患者的敏感性非常高，这些严重高血压PA患者是存在着明显MR过度激活临床综合征（高血压和/或低钾血症）、被证实具有生化上明显的PA，并且病因上可能存在产生醛固酮的腺瘤（醛固酮瘤）或双侧肾上腺增生。这些“明显PA”的病例发生心血管疾病的风险最高。 图1B注：“未被承认但生物化学上明显的PA”即使用美国内分泌学会推荐的确证试验阈值，人类研究表明有相当一部分正常血压和轻度至中度高血压患者，具有“未认识但生化上显著的PA”，但这一人群并非PA常规筛查推荐的范围，具有“未被认识但生化上明显的原发性醛固酮增多症”. 图1C注：“亚临床”或“非经典”PA：”使用低于内分泌学会建议的目前认为是确诊PA的阈值监测到的可能的疾病谱，即在上述情况下所延续的在健康的正常血压和中度高血压患者中可以检测到肾素非依赖性醛固酮分泌，这一人群没有明显的MR过度活化的临床综合征。这些人具有肾素非依赖性醛固酮增多症（肾素抑制并且有不适当的“正常”水平或高水平的醛固酮）和发生高血压的高风险的细微生化证据。这种表型也许最好被描述为“亚临床”或“非经典”原发性醛固酮增多症。假设的病理学推论仍然是理论性的，但进展迅速。一种理论认为，近期被发现并被描述的产生醛固酮的细胞簇（APCC）可能代表醛固酮分泌异常，其中部分子集可以获得肿瘤性改变以转化为APA或BAH。另一种理论认为，非功能性肾上腺皮质瘤形成可能会获得分泌性体细胞改变，从而转变为APA或BAH。上述两种理论的组合也是可能的 APA =产生醛固酮的腺瘤(醛固酮瘤); BAH =双侧肾上腺增生; MR =盐皮质激素受体; PA =原发性醛固酮增多症;APCC =产生醛固酮的细胞簇;  临床实践 l 2021 l 现实和挑战 原发性醛固酮增多症的诊治 原醛的组织发生 （APCC和APA） 编/译 陈康 目前的一个观点认为，非肿瘤性“分泌性改变”（即以CYP11B2改变为核心的醛固酮驱动基因和APCC突变）与“增殖/肿瘤”改变（即Wnt /β-连环蛋白途径和其他潜在的促生长改变）相结合，形成多种异质性的排列组合，可能共同决定了原发性醛固酮增多症的生化和临床表型。在系列的上一节中重要介绍了以CYP11B2改变为核心的基因改变（图2）和病理改变（图3）（临床实践 l 2021原醛症的诊治：现实和挑战之二-遗传学和病理生理学的统一**），本节聚焦于APCC和APA的生成和转化，部分内容会有重复。 图2:原醛症中体细胞和种系突变的病理生理学
图3:原醛症的组织病理学分类 （LDE 2021）
近年在了解原醛症的分子和组织病理学基础方面取得了重大进展，对于家族性醛固酮增多症的遗传基础、单个腺瘤形成和肾上腺增生组织学有着更深入的理解。传统原醛症模型将原醛症描述为由单侧病变过程（腺瘤，增生或癌）或双侧病变过程（腺瘤或增生）引起的二元分类疾病。但新出现的概念对该模型提出挑战，意味着肾上腺皮质存在年龄依赖性重塑，这种重塑伴有逐渐积聚的结节性病变和有助于自主产生醛固酮的体细胞突变。 产生醛固酮的细胞簇(APCC)的形态学 醛固酮的产生是在肾上腺球状带细胞中，需要此部位表达的醛固酮合成酶（CYP11B2）。CYP11B2的高特异性抗体可用于进行免疫织化，这使研究者获得了将醛固酮表达进行可视化的能力。正如预期的那样，已经证明APA表达CYP11B2，从而证实了肾上腺肿瘤与PA的生化表型的关系。然而，在没有明显肿瘤形成的区域中也观察到CYP11B2表达细胞簇存在于APA。这些簇被称为产生醛固酮的细胞簇（aldosterone producing cell clusters，APCC），并且具有表明它们代表了自主醛固酮产生的非肿瘤病灶的几个特征。可以在APA附近的肾上腺组织中观察到APCCs，这些病灶中的CYP11B2表达独立于肾素和血管紧张素II，而肾素和血管紧张素II在PA患者中受到生理性抑制。重要的是，APCC不表达皮质醇生成所必需的CYP11B1或CYP17A1。当分离和测序时，已发现40%的APCC在CACNA1D和ATP1A1中具有已知的醛固酮 - 驱动突变，进一步支持APCC应成为自主醛固酮分泌的焦点。一个有趣的观察结果是APCC更多被发现的是具有CACNA1D突变（在高血压和正常血压患者的肾上腺中），而不是在APA中最常见到的KCNJ5突变。此外，APCC从包膜下区域延伸到束状带，但在性质上不具有明显的肿瘤性，因为它们可以在正常形态的肾上腺中使用CYP11B2免疫组化检测到，这些正常形态的肾上腺没有明显的肿瘤或增生。 APCC的组织病理学与原发性醛固酮增多症的生化表型之间的因果关系尚未得到证实。由于APCC主要是从死后肾上腺组织中鉴定出来的，因此大多数情况虽然对APCC本身进行了研究和描述，但没有醛固酮生理学上的相关生化表型分析。 肾上腺球状带随年龄的变化当前，特异性单克隆CYP11B2和CYP11B1抗体的应用，可帮助了解参与醛固酮生成的组织结构(Mol Cell Endocrinol. 2014; 383(1-2):111-117)，并可研究其在衰老和不同病理状态下的变化(Hypertension. 2018; 71(2):218-223；Horm Metab Res. 2017;49(12):957-962 )。使用这些特异性CYP11B2抗体可以识别CYP11B2表达的醛固酮生成细胞簇(APCCs) (主要是包膜下结节)(JCEM. 2010; 95(5):2296-2305)。正常和病理肾上腺中都存在APCCs(JCEM. 2010; 95(5):2296-2305；Circulation.2017; 136(4):347-355；Hypertension. 2018; 72(3):650-657)；它们在APA的相邻皮质中的存在表明这些细胞中的醛固酮产生未被APA产生的过量醛固酮抑制，因此它们可能代表肾上腺中潜在的不适当或失调的醛固酮产生的来源(Hypertension. 2018; 71(2):218-223)。尚不清楚这些结构的确切作用和功能；例如，它们与肾上腺静脉采样(AVS)时的偏侧化指数较低和对侧醛固酮生成抑制的患病率较低相关，表明在这些接受单侧PA手术的患者中，它们可能存在于双侧(Mol Cell Endocrinol. 2015; 411: 146-154)。此外，APCCs还可能影响AVS期间ACTH刺激的结果(Oncotarget. 2018; 9(40):26007-26018)。然而，在肾上腺切除术后，APCCs的存在与缺乏生化成功(即PA持续存在)无关(Hypertension. 2018; 72(3):650-657)。研究还表明，来自肾脏捐赠者的正常肾上腺的APCCs可能携带醛固酮驱动基因的体细胞突变，如CACNA1D、ATP1A1和ATP2B3 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112(33): E4591-E4599)，这些基因在散发性APA中也被发现发生突变(Hypertension. 2014; 64(2):354-361)。在APA中，最常发生突变的基因通常报告为KCNJ5(在APCCs中很少发生突变)，这与APCCs相反，后者的CACNA1D突变发生率最高(J Endocr Soc. 2017;1(7): 787-799)。在双侧PA患者中，APCCs更常出现且数量增加，突变更频繁(Hypertension. 2018;72(4): 874-880)。研究还显示与APCCs和APA相似的推定移行结构(Hypertension. 2018; 72(6):1345-1354)，这些移行病变以及APCCs能够产生和积累醛固酮和18-氧代皮质醇，在许多APA中其分泌增加(Hypertension. 2019; 73(6):1283-1290)。针对单侧PA切除的肾上腺中APCCs和APA的原位代谢表型提供了关于APCC病作为APA前体病变的潜在作用的进一步线索(Hypertension. 2020; 75(3): 634-644)，作者确定了APCCs的2个亚组，一个亚组具有与APA中代谢物非常相似的特定分布模式，另一个亚组具有与APA高度不同的代谢表型。但肾上腺内的所有APCCs都显示出相同的代谢产物模式(Hypertension. 2020; 75(3):634-644)。 总体而言，这些发现表明APCCs可能作为APA的前体参与单侧PA的发病机制，也可能作为醛固酮生成失调的贡献者参与双侧PA的发病机制。APCCs中KCNJ5未发生突变的原因可能与APCCs中KCNJ5的高表达有关，这可能与KCNJ5突变的存在不相容，KCNJ5突变与高细胞毒性有关(33)。与携带其他突变的APA(Hypertension. 2019; 74(4): 809-816)和邻近的球状带层(Hypertension. 2019; 74(4): 809-816；Mol CellEndocrinol. 2015; 408: 220-226)相比，这与KCNJ5突变的APA中KCNJ5的表达水平相对较低形成对比。 在年轻个体中，CYP11B2在球状带中以连续模式表达(Circulation. 2017; 136(4):347-355)。随着年龄的增长，CYP11B2的连续表达逐渐丧失，同时肾上腺皮质外层的APCCs也随之增加(Hypertension. 2018; 71(2):218-223；Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(33):E4591-E4599 )(图4)。这些年龄相关变化的结果是，在老年人中，CYP11B2的表达主要局限于APCC结构，而在年轻人中，CYP11B2在球状带表层中以连续层的形式表达(Hypertension. 2018; 71(2):218-223；Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(33):E4591-E4599)。CYP11B2表达模式随年龄增长的这些变化可以部分解释基础和刺激条件下醛固酮产生和调节的不同。 图4 老年人群肾素-血管紧张素-醛固酮系统 病理生理学简化概述
APCC/醛固酮生成微结节和APA的发生 虽然在过去的十年中，醛固酮自主产生的相关机制已经逐渐明确，但促使醛固酮瘤发展的机制却没有得到很好的阐述。在过去几年里，关于醛固酮瘤的发展有两种假设，即产生醛固酮的细胞簇（APCC）模型和二次打击模型（two-hit model）。 原醛症疾病基因的体细胞突变也已在产生醛固酮的微结节中被发现。在健康人肾上腺中发现了此类小结节（Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: E4591–99），在接受单侧肾上腺切除术的双侧肾上腺增生患者的罕见手术标本中发现了此类小结节，且大小和密度增加（Hypertension 2018; 72: 874–80）。CACNA1D突变在产生醛固酮的小结节中尤为常见。由于DNA量很少，只对已知的原醛症疾病基因进行了有针对性的研究，约40%产生醛固酮的小结节仍未得到遗传学解释（Hypertension 2018; 72: 874–80）。 APCC模型 一种理论认为，原醛发生的最初损伤可能是异常的肾上腺皮质增生（“增殖性异常”），而不是与醛固酮驱动基因中的体细胞突变的获得相叠加（“分泌异常”）。在这方面，可以类比，常见的肾上腺皮质增生异常会引起非功能性肾上腺皮质腺瘤，这是一种可以观察到的并且常见的现象，并且这些肿瘤病变的一部分可能会出现突变而导致醛固酮分泌异常（和/或在皮质醇分泌的腺瘤中获得产生皮质醇的突变）。 而APCC模型则认为，最初的损伤可能是分泌异常，导致异位和非生理性醛固酮分泌。在这种情况下，可疑的罪魁祸首可能是APCC，它通常含有醛固酮驱动基因的突变。这些APCC可能表现出轻度和自主的醛固酮分泌的表型，其也可能易于获得允许转化为肿瘤和更严重的自主醛固酮分泌（即APA或BAH）的进一步改变（见图1）。 APCC模型是基于这样的想法，即一些球状带细胞在醛固酮瘤的驱动基因之一发生了突变，导致APCC的形成，并进一步发展成APCC到醛固酮瘤的翻译损伤(稍后讨论)，这可能最终导致醛固酮瘤的发展(J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 6–9 (2016))。在系列的前一节中已经讨论过，醛固酮的产生是在肾上腺球状带细胞中，需要此部位表达的醛固酮合成酶（CYP11B2）。CYP11B2的高特异性抗体可用于进行免疫织化，这使研究者获得了将醛固酮表达进行可视化的能力。正如预期的那样，已经证明APA表达CYP11B2，从而证实了肾上腺肿瘤与PA的生化表型的关系。然而，在没有明显肿瘤形成的区域中也观察到CYP11B2表达细胞簇存在于APA。这些簇被称为产生醛固酮的细胞簇（aldosterone producing cell clusters，APCC），并且具有表明它们代表了自主醛固酮产生的非肿瘤病灶的几个特征。可以在APA附近的肾上腺组织中观察到APCCs，这些病灶中的CYP11B2表达独立于肾素和血管紧张素II，而肾素和血管紧张素II在PA患者中受到生理性抑制。重要的是，APCC不表达皮质醇生成所必需的CYP11B1或CYP17A1。当分离和测序时，已发现超过三分之一的APCC在CACNA1D和ATP1A1中具有已知的醛固酮 - 驱动突变，进一步支持APCC应成为自主醛固酮分泌的焦点。 一个有趣的观察结果是APCC更多被发现的是具有CACNA1D突变（在高血压和正常血压患者的肾上腺中），而不是在APA中最常见到的KCNJ5突变。59%APCC是产生醛固酮的结构，存在于正常肾上腺组织以及邻近醛固酮瘤的肾上腺组织或特发性醛固酮增多症患者的肾上腺中(J. Clin. Endocrinol. Metab. 95, 2296–2305 (2010; Hypertension 56,885–892 (2010); Hypertension 72, 874–880 (2018)))。从11个健康肾上腺组织的23个APCC中分离出的DNA通过NGS鉴定了8个APCC中存在CACNA1D突变，2个APCC(Proc. Natl Acad. Sci. USA 112,E4591–E4599 (2015))中存在ATP1A1突变。在正常肾上腺组织中未发现KCNJ5突变，KCNJ5是醛固酮瘤中观察到的最常见的突变(Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, E4591–E4599 (2015))；然而，这些突变也可以在来自醛固酮瘤肾上腺组织的APCC中发现。对15例特发性醛固酮增多症患者的肾上腺的分析发现，与健康肾上腺相比，存在APCC的积聚。在59%具有APCC的特发性醛固酮增多症患者的肾上腺中发现了CACNA1D突变；33%的微醛固酮瘤患者也携带体细胞突变，包括一个KCNJ5突变(Hypertension 72, 874–880 (2018))。此外，APCC从包膜下区域延伸到束状带，但在性质上不具有明显的肿瘤性，因为它们可以在正常形态的肾上腺中使用CYP11B2免疫组化检测到，这些正常形态的肾上腺没有明显的肿瘤或增生。然而，除了APCC，2017年发表的一项研究描述了APCC和APA之间的中间结构，称为可能的APCC-APA翻译损伤(Mol. Cell Endocrinol. 441, 124–133 (2017))。这些结构由包膜下APCC样部分和内部微APA样部分组成，结构的不同部分携带不同类型的体细胞突变，包括KCNJ5突变(J. Clin. Endocrinol. Metab.101, 6–9 (2016))。这些结果表明，APA可以源自APCC；然而，导致球状带细胞通过APCC向APA转变的顺序以及可能的APCC-APA的转化损伤仍有待确定。APCC的一个亚组具有类似于APA(Hypertension 75,634–644 (2020))的代谢特征的现象也支持了这一假说。 APCC即相关的“增殖/肿瘤化”对公共卫生具有重要意义。一些尸检研究表明APCC相对常见，近30％的血压正常的人患有APCC。这些发现可能为描述自主性PA的更广泛表型谱提供了组织病理学解释，并提示醛固酮介导的高血压可能比目前所发现的更为常见。此外，在老年患者中，APCC更为普遍。尸检研究描述了老年人两个值得注意的肾上腺组织病理学变化：1）CYP11B2的正常连续表达下降，2）APCC的数量更高。总的来说，这些组织病理学观察表明，衰老可能与生理上分泌醛固酮的能力（受生理调节的分泌能力）减弱、以及自主和病理生理性醛固酮分泌的增加有关。关于老年原醛可见：临床问题 l 2020老年原发性醛固酮增多症（M）**。 来自单独的组织病理学和人体生理学研究的这些观察结果似乎是一致的：自主醛固酮分泌（即APCC）在临床上可表现为在钠负荷下不可抑制的醛固酮分泌的表型，而其在正常生理条件下将导致抑制内源性肾素、血管紧张素II，以及由此带来的CYP11B2表达抑制。这种自主醛固酮分泌表型在多大程度上导致与年龄相关的高血压尚不清楚；然而，全球高血压患病率及其发病率上升的趋势，而这一新兴的研究领域可能与这一趋势是相关的，也可能是其潜在的后果。 二次打击模型 二次打击模型是基于导致APA发展的两个连续事件的概念，第一个事件导致异常细胞增殖，为APA驱动基因中发生体细胞突变创造有利环境。APA患者的肾上腺以肾上腺皮质重塑、血管形成减少和球状带增生为特征(Hypertension 56, 885–892 (2010))。在分子水平上，这些变化与整个肾上腺皮质和三分之二的APA(Endocrinology 152, 4753–4763 (2011); Hum. Mol. Genet. 23,889–905 (2014))中WNT-β-连环蛋白信号的激活有关。在切除的肾上腺上除了APA之外，通常还表现出多个小结节，其中一些小结节表达醛固酮合成酶(Eur.J. Endocrinol. 151, 73–85 (2004); Hypertension 56, 885–892 (2010); .J. Clin. Endocrinol. Metab. 99,E1341–E1351 (2014))。值得注意的是，在同一肾上腺的不同小结节中发现APA驱动基因的不同突变（J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, E1341–E1351 (2014))，表明这些突变发生于先前重塑的肾上腺上。2016年报道的一例单侧原发性醛固酮增多症和大结节性肾上腺增生的年轻患者的病例进一步支持了两次打击模型(J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 3874–3878 (2016))。患者携带一个种系杂合子APC突变，该突变与切除的肾上腺上所有结节中的APC失活相关，而KCNJ5突变仅存在于在醛固酮合成酶阳性的结节中(J. Clin.Endocrinol. Metab. 101, 3874–3878 (2016))。这些数据表明APC突变诱导了肾上腺皮质的重塑和结节的形成，而KCNJ5突变驱动了激素分泌模式的改变。 APA（醛固酮瘤）的生物标志物 醛固酮瘤代表着单侧PA的最常见类型，其发生发展以及生物标志物一直是研究的重点，主要目标是用于简化分型和替代ACS。 APA循环标志物与类固醇激素谱关于循环生物标志物，一种方法是测量外周静脉血浆中的18-氧代皮质醇（18-oxocortisol）（图S1，S2），以区分双侧肾上腺增生患者与APA患者(Hypertension. 2015; 65(5): 1096–1102，JCEM. 2012; 97(3): 881–889)。另一种方法是使用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定尿液和外周静脉血浆中的类固醇概况。虽然LC-MS/MS显示APA患者外周血浆中的18-氧代皮质醇水平平均是IHA的8.5倍，但Eisenhofer等最近的一项研究 (Clin Chem. 2016; 62(3): 514–52)显示PA亚型之间的值有明显重叠，因此质疑该标记用于鉴别目的的有效性。这导致提出使用LC-MS/MS鉴定的所有15种肾上腺类固醇的特征的主成分或判别分析，据报告，这实现了80%的APA病例的正确分类。具有潜在相关性的是，在一项研究中，外周样本中的类固醇激素谱确定97名未从肾上腺切除术中获益或AVS提示IHA的患者中的77%，这表明LC-MS/MS可能是避免此类患者出现AVS的一种方法。然而，因为LC-MS/MS和复杂的统计分析需要大多数中心不具备的技术，因此该策略替代AVS的提议似乎为时过早。 图S1 18-氧代皮质醇在分型中的价值
LC-MS/MS可用于检测AVS时醛固酮的过度偏侧化分泌:皮质醇校正醛固酮、与和18-氧代皮质醇和18-羟基皮质醇混合类固醇的的LC-MS/MS衍生偏侧化比率显著高于免疫测定衍生比率(Clin Chem. 2016; 62(3): 514–52)，但LC-MS/MS衍生的混合类固醇偏侧化分泌仅分别在76%和35%的APA患者中发现。尽管如此，通过鉴定肾上腺静脉血液和下腔静脉血液之间梯度差更大的类固醇(如17αOH孕酮，更重要的是雄烯二酮)，LC-MS/MS有助于改善评估选择性和侧化指标(Hypertension. 2017; 70(2): 342–346)。 关于尿液中类固醇的测量，已使用气相色谱-质谱联用技术对PA患者的尿液类固醇代谢组学进行了表征(JCI Insight. 2017; 2(8): e93136)。在没有糖皮质激素过量体征的PA患者中发现皮质醇和总糖皮质激素代谢产物排泄小幅但具有统计学意义的增加，这表明轻度糖皮质激素过量可能是某些PA患者的特征。尽管具有潜在相关性，但尚需使用如上定义的APA诊断金标准在较大样本中验证这两种策略(表4)。 最后，自身免疫机制被认为是人类PA的原因之一。从PA患者血浆中分离出抗1型血管紧张素II受体(AT1AAs)的自身抗体，其水平与先兆子痫妇女中发现的水平相当(Hypertension. 2013; 61(2): 526–533，JCEM. 2014; 99(5): 1790–1797)。此外，循环AT1AA水平区分APA和IHA，表明不仅可用于诊断PA，还可用于区分APA和非APA状况(Hypertension. 2013; 61(2): 526–533)。AT1AAs是否因其激动活性而在APA的发生中具有病因学作用仍有待澄清(Hypertension. 2013; 61(2): 526–533，JCEM. 2014; 99(5): 1790–1797)。 APA组织标记物APA寻找循环标志物很困难，同时APA细胞的可靠细胞生物标志物也是一个主要障碍。 几十年来，CYP11B2的表达一直被认为是球状带（Zona Glomerulosa)和APA细胞的特征，但在APCC、多结节或增生类的疾病涉及到醛固酮分泌性疾病中均可能表达，在近期单侧PA国际病理共识中，CYP11B2成为重要的工具（公众号内中文译文：指南共识 l 2021国际组织病理学共识：单侧原发性醛固酮增多症（全文，CK笔记版）**），有望真正进入临床来协助判定诊断。 另外，不同实验室已鉴定出在球状带和APA细胞中过表达或低表达的基因和蛋白质，这些基因和蛋白质可能参与类固醇生成或细胞生长，但每种候选标记物都提出了有待回答的问题 (Hypertension. 2017; 70(5): 867–874)。最有希望的醛固酮生成细胞标志物是CD56 (NM_000615)和Dab2 (NM_001343)，这两种标志物在球状带和APA中均显著表达，前者也在一些束状带细胞中表达，而后者在一些球状带细胞中缺失。由于CD56在细胞膜水平表达，因此正成功用于分离醛固酮生成细胞以用于研究目的(Endocrinology. 2010; 151(3): 1375–1380)。最近提出，将这两种标志物结合起来，可以鉴定所有产生醛固酮的细胞，但迄今为止，研究尚需进一步深入。近期提出两种新标记物。与无功能腺瘤相比，CXC趋化因子受体4型(CXCR4)结合其配体CXC趋化因子CXCL12(基质细胞衍生因子-1)，推测参与细胞迁移，发现其在正常肾上腺的醛固酮生成组织中和约三分之二的APA中过表达(Hypertension. 2018; 71(2): 317–325)。因此，CXCR4被提议作为APA的标志物。有限离体放射自显影术（Limited ex vivo autoradiography）和体内PET成像研究（in vivo positronemission tomography imaging studies）使用CXCR4配体68Ga-pentixafor 29-31(68GaCPCR4.2)作为示踪剂，声称对醛固酮生成组织具有特异性，指出PET成像是PA肾上腺病变无创定性的一种有前景的方法（图S2）。然而，由于CXCR4在约三分之一的APA中表达不足，即使在极少数经过高度筛选的APA患者中结果也不一致，因此在此阶段得出结论时应谨慎(Hypertension. 2018; 71(2): 317–325)。 图S2 CYP11B2/CXC4/NP95 成为核医学示踪剂的靶点
转录组分析近期发现，在APA中编码Ca2+结合蛋白的基因中，编码calneuron1的CALN1基因与CYP11B2的相关性最强(Hypertension. 2018; 71(1): 125–133)。Calneuron 1位于内质网，与胞质Ca2+结合并增强Ca2+储存。当IP3受体发出信号时，它释放Ca2+，从而促进CYP11B2转录。此外，CALN1表达加强HAC15细胞中醛固酮产生，相反，CALN1沉默降低内质网中Ca2+并消除Ang II-和KCNJ5 T158A介导的醛固酮产生。因此，CALN1升高可能是醛固酮生成过量标志(Hypertension. 2018; 71(1): 125–133)。然而，因为激活醛固酮生物合成的重要因素是线粒体Ca2+而不是内质网Ca2+ (Eur J Endocrinol. 2016; 175(2): K1–K6)，后者是如何转移到线粒体的，以及钙转运蛋白(Biochim Biophys Acta. 2016; 1863(10): 2457–2464)是否在这一过程中发挥作用，这些都是有待回答的基本问题。 CYP11B2阳性腺瘤作为结论性标志物 对原醛症患者肾上腺切除后标本的形态学以及CYP11B2(醛固酮合酶)免疫组织化学的评估有助于确定醛固酮过度产生的原因（Mol Cell Endocrinol 2014;383: 111–17），并揭示复杂的相关组织病理学（J Clin Endocrinol Metab 2017;102: 1182–92；Hypertension 2018; 72: 650–57；Hypertension 2020; 75: 1034–44）。通过这种方法鉴定除产生醛固酮的微结节/aldosterone-producing micronodules (以前称为产生醛固酮的细胞簇/APCC/aldosterone-producing cellclusters；图3)随着年龄的增长而积累，可能代表了与年龄相关的异常醛固酮生理学的来源（Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: E4591–99；Circulation 2017; 136: 347–55）。产生醛固酮的微结节在某些双侧形式的原醛症中驱动了过量的醛固酮产生（J Clin Endocrinol Metab 2017;102: 1182–92；Hypertension 2018; 72: 874–80），并且在一部分病例中可能转变为产生醛固酮的腺瘤（JClin Endocrinol Metab 2016; 101: 6–9；Hypertension 2020; 75: 634–44）。国际单侧原醛症组织病理学共识(HISTALDO/The International Histopathology Consensus for UnilateralPrimary Aldosteronism)为手术切除的原醛症患者肾上腺中观察到的主要组织病理学特征建立了标准化命名/标准，并将典型表现为单发性醛固酮生成腺瘤或显性醛固酮生成结节进行了分类（J Clin Endocrinol Metab 2021;106: 42–54）。相比之下，非经典形式包括其中醛固酮过度产生源自多个产生醛固酮的结节或微结节(此前称为结节性或微结节过度增生)或更罕见的产生醛固酮的弥漫性增生(图3)（Hypertension 2021; 78: 738–46）。因此，新分类将形态和功能考虑在内，并强调使用特异性单克隆抗CYP11B2抗体的CYP11B2免疫组织化学（Mol Cell Endocrinol 2014;383: 111–17）对于原醛症的常规诊断研究的价值。HISTALDO共识建议（J Clin EndocrinolMetab 2021; 106: 42–54），为了支持既往研究（Scand J Surg 2020; 109: 133–42），原醛症的最终组织病理学诊断需要对形态学和CYP11B2免疫组化进行评估，以确定自主醛固酮生成的功能相关性。对接受手术治疗的原醛症患者的前瞻性队列评估显示，在12例非经典组织病理学患者中，4例(33±3%)发生持续性醛固酮增多症，而在42例经典组织病理学患者中，1例(2±4%)发生持续性醛固酮增多症（Hypertension 2021; 78: 738–46）。在术前双侧原醛症的患者中，这些患者在基线时还表现出轻度的高醛固酮增多症，血浆醛固酮浓度较低，ARRs较低（Hypertension 2021; 78: 738–46）。因此，鉴别手术可治愈单侧原醛症和双侧原醛症的分型准确性，以及AVS结果的解释，可能会影响经典型和非经典型形式的相对比例。 病理学上CYP11B2阳性腺瘤的证明提供了PA亚型的结论性诊断，在PA侧化形式中，可以是APA或单侧多结节性肾上腺皮质增生(Metabolism.2002;51(3):350–355，World J Surg. 2007;31(1):72–79)。因此，十多年前在PAPY研究中就引入了“四角（four corners）”标准来诊断APA (J Am CollCardiol. 2006;48(11):2293–2300)。在人CYP11B2单克隆抗体可用的情况下，必须通过在切除的肾上腺中增加CYP11B2的免疫组织化学检测来修订这些标准(图6) (Hypertension.2015;66(4):724–730)。 图6 APA的四角标准和五角标准
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