遇见双侧肾上腺病变，如何实现精准诊疗？

尚振奇 2022-06-26 发布于吉林

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编者按：肾上腺是人体重要的内分泌器官，由皮质和髓质组成，分泌多种激素，对维持正常的生理功能起重要调节作用。2022南京大学内分泌代谢论坛“肾上腺”主题研讨会上，内分泌领域知名专家王卫庆教授进行了精彩报告，多角度、全方位展示了瑞金医院双侧肾上腺病变基础研究和临床诊治方面的新技术、新理念。

流行病学

肾上腺病变大多数为单侧肿瘤，15%病例为双侧肾上腺病变。一般人群中双侧肾上腺意外瘤的患病率估计为0.3%~0.6%。荟萃分析研究显示，转诊至内分泌科的肾上腺病变恶性率很低。肾上腺皮质癌占0.6%~1.4%，转移性占0.2%~2.2%，良性非功能性肿瘤占80%~85%以上。双侧肾上腺病变包括：肾上腺肿瘤或增生（双侧肾上腺病变致醛固酮增多症、双侧肾上腺嗜铬细胞瘤、双侧肾上腺病变致库欣综合征、双侧肾上腺皮质癌、先天性肾上腺增生症）、非肾上腺肿瘤（淋巴瘤）、感染（肾上腺结核）及浸润性疾病。讲题中，王卫庆教授主要介绍了肾上腺肿瘤或增生的各种类型。

原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症（简称原醛症）精准临床分型是治疗关键。原醛症的首选筛查指标是醛固酮肾素比值（ARR），对于ARR阳性的患者进行确诊试验以明确诊断，目前主要有四种确诊试验：生理盐水试验、卡托普利试验、高钠饮食及氟氢可的松试验。原醛症分为6型，即醒固酮瘤（APA）、特发性醛固酮增多症（IHA）、原发性肾上腺皮质增生（PAH或UAH）、分泌醛固酮肾上腺皮质癌、家族性醛固酮增多症及异位醛固酮分泌瘤。临床医生可以依靠肾上腺CT、双侧肾上腺静脉采血（AVS）及基因分型来判定病变的类型。此外，王教授提出可以利用ACTH兴奋试验区分单侧及双侧原醛症，实现原醛症无创分型诊断，并向国内推广。如果临床中不能进行AVS和ACTH兴奋试验，那么也可以应用列线图模型预测双侧原醛症的类型，该模型为2019年上海瑞金医院首创，纳入的临床数据包含体重指数、血钾水平和肾上腺CT结果。该模型在验证集的敏感性和特异性分别为86.59%和87.38%，当预测概率切点提高至90%时，此列线图在测试集中预测双侧肾上腺病变的特异性可达100%（图1）。

图1. 列线图模型

对于原醛症的病人可以探索性地治疗，2018年瑞金医院提出小剂量安体舒通联合ARB/CCB治疗原醛症的新疗法，使得患者血压达标率提升至95.8%，同时避免常规治疗所致肾功能不全、男性乳房发育等副作用，提高生活质量。

双侧肾上腺嗜铬细胞瘤

瑞金医院2002~2021年嗜铬细胞瘤的相关数据表明双侧肾上腺嗜铬细胞瘤的发生比例、RET和VHL基因突变情况与梅奥诊所、法国Gimenez-Roqueplo课题组的数据基本一致。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤主要病因为VHL综合征和MEN-2B。多发性内分泌腺瘤病2型的发病机制是种系RET基因突变，临床表现包括甲状腺髓样癌、肾上腺髓质增生/嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生。遗传性血管母细胞瘤病的发病机制是种系VHL基因突变，临床表现为肾上腺嗜铬细胞瘤、小脑血管母细胞瘤、胰腺囊肿/神经内分泌肿瘤、肾囊肿/透明细胞癌。遗传性副神经节瘤病为种系SDHX基因突变，临床表现为以副神经节瘤为主，SDHB/SDHD可见嗜铬细胞瘤，需要排除副神经节瘤、肾癌、垂体瘤，转移常见。家族性嗜铬细胞瘤为罕见种系MAX基因突变，约占所有患者的1%~1.2%。嗜铬细胞瘤/副神经节瘤均可以出现。瑞金医院制定了双侧肾上腺嗜铬细胞瘤的诊治流程（图2）。

图2. 双侧肾上腺嗜铬细胞瘤的诊治流程

双侧肾上腺病变致库欣综合征

原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病（PPNAD）由Chute等于1949年首先报道，罕见，约占库欣综合征的1%，临床症状轻，好发于儿童或青年，可孤立存在，也可与Carney综合征相关联。Carney综合征(CNC)由Carney等于1985年首先报道，表现为黏液瘤、斑点状色素沉着、内分泌腺功能亢进等，CNC发病与PPKAR1A、PDE11A和PDE8B基因突变有关。Carney综合征的主要诊断标准包括12项（图3）。Carney综合征临床上多以体重增加、血压升高和月经紊乱就诊，PPNAD是本中心Carney综合征最常合并的组分，占100%，60%携带PRKAR1A基因突变，其他携带PDE11A基因突变。瑞金医院已诊治PPNAD患者32例，其中Carney综合征占62.5%。

图3. Carney综合征的诊断标准

双侧大结节样肾上腺增生症（BMAH）是Kirschner等于1964年首次报道，少见，约占库欣综合征的2%～3%，发病年龄较大，高峰50~60岁，发病无男女性别差异，表现为临床或亚临床库欣，多为散发，可有家系遗传。2013年相关研究发现BMAH肾上腺组织中POMC mRNA及蛋白表达增加，BMAH患者皮质醇的异常分泌与病变肾上腺组织中异常ACTH及ACTH受体的调控相关，为发病机制提供新假说。BMAH发病与ARMC5基因突变相关，55%（18/33)BMAH患者存在ARMC5失活性突变。经过一系列的机制研究及重要发现，ACTH非依赖性双侧大结节样肾上腺增生更名为双侧大结节样肾上腺增生（BMAH）。

双侧肾上腺皮质癌

肾上腺皮质癌发病率低，约1~2人/百万人/年，双侧病变更罕见，占肾上腺皮质癌的2%~10%，发病机制尚不明确，MEN1基因突变（p.E45V)是可能的致病机制之一。

先天性肾上腺增生症

先天性肾上腺增生症（CAH）是一组常染色体隐性遗传性疾病，有9种亚型，各亚型临床症状交叉，非经典型临床症状不典型，利用液相色谱串联式质谱仪平台建立13种循环类固醇激素检测Panel，王教授研究团队利用lon PGM平台建立AmpliSeq技术建立9个候选基因二代测序Panel，实现CAH的精准分型。一直以来，瑞金医院不断报道CAH新亚型，这些结果可以更好地服务于临床，让CAH患者可以得到早期诊断与有效治疗。基于lon PGM平台的AmpliSeq技术建立CAH 9个候选基因二代测序方法，设计9个基因引物，引物覆盖候选基因的外显子区、外显子-内含子交界区及部分启动子区（表1）。这种方法能更好地明确CAH发生的关键基因或候选基因。CAH panel基因诊断性能还要在临床中验证，在临床确诊的341例CAH患者中，336例患者（98.6%）明确基因分型。CAH panel共诊断339例CAH患者，包括8种CAH亚型。诊断15例罕见CAH亚型患者，包括StAR、POR、HSD3B2、CYP11A1、CYP11B2缺陷症，这样就从基因层面做出了病因诊断。

表1. CAH靶向测序

王教授还介绍了基于LC-MS/MS的类固醇激素检测方法，采集受试者8:00am血清样本0.4ml（女性受试者要求月经来潮3~5天采集），在液相色谱串联式质谱仪（AB Sciex）平台上建立血清激素质谱panel：13种循环类固醇激素（图4）。通过这种方法可以明确CAH患者激素分布情况。

图4. 基于LC-MS/MS的类固醇激素检测

基于logistic回归的计算机学习，生成3种评分（11OHD score、17OHD score、21OHD score），建立CAH分类诊断模型，可识别并诊断11βOHD、17OHD、21OHD三种亚型。模型在前瞻队列中总体诊断准确率94.1%，对于临床中模棱两可或诊断有困难的CAH是一个非常好的选择。

结语

新诊断技术的创新为双侧肾上腺病变的诊断提供了很好的帮助，对于CAH开发的二代测序Panel引入，明确了CAH不同羟化酶缺乏的基因改变，为临床治疗提供了好的基础。无论是基础研究还是临床研究，都需要不断的深入和创新，为疑难病及罕见病患者提供更多的帮助，只有了解病因，做出精准的诊断，才能制定更好的治疗方案，取得更好的治疗效果。

参考文献：

1.Jiang Y,Wang W, ot al. J Clin Endocrinol Metab.2015

2.Jiang Y,Wang W. et al.Clin Endocrinol (Oxf).2019

3.蒋恰然，王卫庆等.中华内分泌代谢杂志2018

4.Lei Ye, et al. JCEM Revision 2022

5.Wencui Wang. et al J Steroid Biochem Mol Biol.2021