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巨噬细胞是一种天然免疫细胞，参与细胞碎片和病原体的识别、吞噬和降解，能向T细胞递呈抗原，启动适应性免疫反应。一般来说，巨噬细胞可以根据其功能和活化作用进行分类，并分为两种亚型：经典活化的M1巨噬细胞和替代活化的M2巨噬细胞。M1巨噬细胞通常由病原体、LPS、GM-CSF、TNF-α和IFN-γ活化，在Th1细胞募集、病原体抵抗和肿瘤抑制中发挥作用。M2巨噬细胞可由寄生虫或真菌感染、免疫复合物、凋亡细胞、M-CSF、IL-13、TGF-b和2型辅助性T细胞因子 IL-4、IL-33和IL-25刺激活化。M2巨噬细胞在病原体清除、抗炎反应和代谢以及伤口愈合、组织重塑、免疫调节、肿瘤进展和恶性肿瘤中发挥作用。巨噬细胞在经典活化（M1极化）或替代活化（M2极化）过程中发生一系列的代谢重编程。目前，免疫代谢重编程的研究主要关注于代谢物的分解代谢是如何为免疫细胞提供能量的，对巨噬细胞M2极化过程中的合成代谢途径知之甚少。 最新研究 SREBP1是巨噬细胞M2极化所必需的 为了明确M2极化过程中IL-4调节SREBP1的特异性，作者用LPS和地塞米松（一种M2极化诱导剂）刺激BMMФ，发现两者均不能上调SREBP1的靶基因。同时，作者在从条件性敲除巨噬细胞SREBP的MФ-SCAP-KO小鼠中分离巨噬细胞进行IL-4诱导发现，SCAP-KO的巨噬细胞中IL-4上调SREBP1靶基因的效果变弱了，而且SREBP1抑制剂25-羟基胆固醇(25HC)也抑制正常巨噬细胞对IL-4的响应。这表明巨噬细胞M2极化过程中IL-4特异性激活SREBP1。 虽然在M2极化过程中IL-4 特异性激活SREBP1，但SREBP1是M2极化过程必需的吗？在IL-4刺激时，和WT细胞相比，SCAP-KO-BMMФ不能发生M2极化。GO分析表明，与WT相比，SCAP-KO BMMФ的M2极化相关通路被抑制。这表明SERBP1参与了M2极化。 巴西钩虫感染能激活小鼠肺部ILC2s、Th2细胞、嗜酸性粒细胞和M2巨噬细胞，引起2型免疫反应。作者用巴西钩虫感染WT、MФ-SCAP-KO小鼠，发现巴西钩虫感染导致小鼠肺中嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的募集。但是，MФ-SCAP-KO小鼠的肺泡巨噬细胞数目显著少于WT小鼠。此外，MФ-SCAP-KO小鼠支气管肺泡中红细胞数目、肺泡蛋白碎片显著高于WT小鼠，这表明KO小鼠中巨噬细胞功能减弱，钩虫引发的肺部损伤更严重。与WT小鼠相比，感染5天后MФ-SCAP-KO小鼠肠道中成虫数目更多，这表明肺泡巨噬细胞数目和功能都有所减弱。综上所述，这些结果表明SREBP1是巨噬细胞M2极化过程中所必须的，SREBP1的缺失能阻断该过程。  脂质从头合成和ROS参与巨噬细胞M2极化 SREBP1是脂质从头合成（DNL）的重要调控因子。作者发现，无论是体内还是体外，WT巨噬细胞中IL-4刺激能上调脂肪酸合成酶(FASN)的表达和脂质合成反应，但是SCAP-KO巨噬细胞IL-4刺激却无该效应。这表明SREBP1缺失削弱了IL-4诱导的DNL。此外，作者发现，IL-4刺激能促进巨噬细胞中棕榈酸的合成速率和DNL产物的积累，这进一步证实IL-4能提高DNL的合成，同时表明DNL是巨噬细胞M2极化中一个重要的合成代谢过程。 为了明确DNL在IL-4诱导巨噬M2极化过程中的作用，作者使用了两种FASN抑制剂C75和Cerulenin处理BMMФ，发现这两种抑制剂降低了IL-4诱导的DNL和BMMФ的M2极化。 那么DNL介导巨噬细胞M2极化的机制是什么？作者在WT和SCAP-KO BMMФ的RNS-seq数据中发现，WT组中IL-4刺激能诱导氧化还原稳态和氧化还原过程相关通路上调，而在SCAP-KO BMMФ中IL-4刺激则无该效应。 有研究报道活性氧(ROS)是巨噬细胞M2极化的次级信号。作者评估了WT和SCAP-KO细胞中的ROS水平后发现，IL-4在WT中能诱导ROS上调，而在SCAP-KO则不行；在WT细胞中，SREBP1抑制剂25HC能阻断SREBP激活，也可以削弱IL-4诱导的ROS上调，FASN抑制剂也可以削弱IL-4诱导的ROS上调。这表明ROS在IL-4诱导的巨噬细胞M2极化中升高，并且是DNL的下游信号。  脂质合成通过和GSH竞争NADPH上调ROS 那么ROS如何受到DNL影响的呢？在排除了脂肪氧化和氧化磷酸化等ROS来源后，考虑到FASN在脂肪酸合成过程中消耗NADPH，而NADPH是谷胱甘肽抗氧化必需的辅助因子，作者推测脂肪酸合成过程消耗NADPH从而使细胞的ROS发生了累积。 作者首先使用3-2H-葡萄糖标记评估了棕榈酸合成过程中的NADPH的消耗，发现BMMФ细胞M2极化过程中NADPH的消耗量显著高于基底水平，而FASN抑制剂能降低NADPH的消耗。与WT相比，SCAP-KO BMMФ在IL-4处理后NADPH/NADP+比值增加。这表明巨噬细胞M2极化过程中DNL消耗了NADPH。 在巨噬细胞M2极化过程中，脂肪酸合成和GSH抗氧化竞争NADPH吗？作者发现巨噬细胞在IL-4刺激后GSH水平降低，SCAP-KO和FASN抑制剂处理的细胞中GSH水平升高。有意思的是，SCAP-KO巨噬细胞对过氧化氢诱导的细胞死亡具有保护作用，这进一步表明DNL和GSH竞争NADPH。 由此可见，在巨噬细胞中IL-4诱导的DNL可以消耗足够的NADPH来削弱GSH抗氧化能力，从而上调ROS水平。 为进一步证实上述发现，作者用N -乙酰半胱氨酸(NAC)人工补充GSH (不依赖于NADPH水平)处理BMMФ，发现 NAC削弱了IL-4刺激后的ROS积累，抑制了IL-4诱导的M2极化。SCAP-KO BMMФ由于DNL抑制而增强了抗氧化防御能力，用NAC处理SCAP-KO BMMФ不能进一步削弱其IL-4诱导的M2极化及ROS水平降低。 综上所述，巨噬细胞M2极化过程中DNL消耗NADPH，削弱GSH抗氧化能力，增加ROS水平，激活M(IL-4)。  总 结 巨噬细胞极化过程中发生一系列代谢重编程，然而目前对巨噬细胞M2极化过程中合成代谢的作用知之甚少。本研究确定了SREBP1-DNL合成网络是巨噬细胞中IL-4 M2极化信号主要下游效应信号轴，及其与体内免疫反应的病理生理学相关性。机制上，IL-4在激活巨噬细胞M2极化时诱导SERBP1活性上调，进而上调DNL，DNL消耗大量NADPH，DNL和GSH抗氧化系统竞争性消耗NADPH导致细胞中ROS的累积，ROS作为次级信号激活巨噬细胞M2型化。SREBP1对IL-4响应性激活在小鼠和人巨噬细胞中是保守的，这表明靶向这一途径可能具有治疗价值。 文/ 阿司匹林 SHSM 责编/Jane 原文链接：https://www./articles/s42255-021-00440-5 |
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