 衰老和死亡是人类永恒的话题，是人生最终的走向，是我们不可避免的结局。意大利著名诗人Giacomo Leopardi (1798–1837)说过，“衰老是最大的恶魔，它剥夺了我们所有的快乐，带来了所有的苦难，即便如此，我们害怕死亡，所以我们渴望老年。” 从秦始皇派遣徐福东渡采仙药到唐太宗服用天竺仙丹而殒命，从大航海时代不老泉传说的盛行到匈牙利血伯爵夫人杀害600名少女只为用处女血永葆青春，历史上多少追求长生的故事，最终都以失败告终。  直到1939年，科学家发现限制热量能够延长小鼠寿命，至此，一直处于浑沌状态的衰老研究领域，终于向前迈出了关键性的一步——人类第一次切实地感受到了衰老是可塑的。此后一段时间，各种衰老相关的理论相继提出，衰老基因的发现，抗衰老药物和干预手段层出不穷，而我们对衰老的认知也在不断颠覆。  图注：衰老研究时间线 衰老的过程不是匀速的，在34岁、60岁和78岁都会出现拐点，加速衰老[1]。 每个人也不是以同样的速度老去，同样38岁的健康成人，生物年龄跨度从28岁到61岁，显而易见有些人衰老的速度确实比同龄人更快[2]。 甚至人体内不同器官也是以不同的步调迈向衰老，一个器官的衰老，还会释放信号，影响体内其他器官，造成衰老蔓延[3]。  图注：各器官衰老的先后顺序：心血管系统最先衰老，肺和肾紧随其后，40岁对大脑是一个坎，胃肠道最后衰老 器官衰老的时间线 Nature杂志前一段时间刊登了一篇研究，详细分析了小鼠一生中10个时间点，对应人类13-75岁，各器官衰老相关基因的变化，揭示了不同器官衰老机制不尽相同，也提示各器官衰老速率不一致[4]。  早年也有许多研究试图阐明人体器官衰老的顺序，但都是通过一些简单、直观的方式，如测量心肺功能、细胞数量甚至肠道菌群的变化来判断各种器官开始衰老的时间点。 然而近年来测量手段的进步，从分子水平测量衰老成为现实，分子水平的改变结合生理功能检测，或许才能更客观地去衡量器官衰老[5]。 最先衰老的心血管系统 在衰老相关的通路里，最早发生的是细胞外基质有关的基因表达急剧下降，而作为最先衰老的心血管器官，它一开始衰老的表现就是血管壁硬化、弹性下降，主要是因为弹力蛋白被顺应性更低的胶原蛋白所取代。 衰老曲线出现第一个拐点也是由于心血管疾病相关蛋白在30、40岁的增加。“人未老，血管先衰”的说法不是没有道理。  图注：橡胶变身PVC 紧随其后的肺衰老 肺是指示衰老的一个相对可靠的指标，也是比较早衰老的器官之一，它受细胞外基质改变的影响也很大，弹性组织的丢失使得用于气体交换的肺泡表面积减少，并随着年龄增长逐年下降。 不吸烟的成人每10年用力肺活量（forced vital capacity,FVC）下降0.15-0.30L。同时呼吸肌肌力减弱，气道纤毛运动降低，导致清除气道分泌物的能力降低，是老年人易患肺炎的原因之一。  40岁是脑衰老的分水岭 之前有研究认为大脑从22岁开始细胞丢失，走向衰老，实际上，研究发现直到40岁之前，大脑都在经历着一个神经网络不断调整，增强整合功能（脑区与脑区间的联系）的过程，40岁之后各脑区之间的神经网络又经历了一次重塑，分离功能下降（各脑区内在的神经联系减少），导致某些脑区相应的功能降低，如感觉区、运动区、视觉区[6]。 此外，脑部退行性疾病相关的蛋白在70、80岁激增，是引起老年阶段衰老加速的主要原因。  图注：40岁之后大脑分离功能（各脑区内部的神经联系）下降 抗衰王者消化系统 人体中最抗衰的器官莫过于消化器官，在衰老的过程中，消化系统只经历了轻微的变化，更准确地来说，是在正常衰老的情况下，这些变化不足以影响整个身体内环境的稳态。 小肠吸收营养分子的能力虽然会随着衰老而下滑，但不会使人体营养不良。 肝脏产生的血清白蛋白含量稍有下降，但常规的肝化学指标不会随着时间而改变。 肝脏和肠道具有强大的再生能力，人体在切除2/3的肝脏后，一般在半年内可以恢复，而肠道黏膜细胞每3-5天就能更新，或许是消化器官抵抗衰老的秘密。  图注：肠道干细胞（intestinal stem cell，ISC）集中在肠隐窝底部 器官衰老的蔓延 各器官衰老的速率不一致，先衰老的器官会对体内其他器官造成影响吗？答案是：YES. 就像衰老的细胞会表达衰老相关分泌表型，分泌促炎因子，诱导其他细胞发生炎性衰老。衰老的器官是许许多多衰老细胞的集合体，源源不断的将炎性因子，ROS活性氧、衰老相关的miRNA释放入血液循环，到达全身各处器官[7]。  一个很典型的例子就是衰老小鼠和年轻小鼠形成的连体共生系统，年轻小鼠产生的某些“青春因子”能够大幅度修复衰老小鼠肌肉和肝脏，促进衰老的干细胞开始分裂。反过来，衰老的小鼠分泌的衰老因子同样造成了年轻小鼠肌肉和肝脏再生能力下降[7]。  图注：连体共生系统中年轻小鼠肝脏再生能力相较于普通年轻小鼠下降 除了分泌衰老因子影响其他器官，衰老最早的血管器官，承担着向各个器官输送养分，带走废物的功能，会直接参与诱发其他器官的衰老。来自英国牛津大学的研究显示，血管老化是内分泌系统衰老的原因之一。 胰腺内小血管减少、血管内皮老化，会引起胰岛β细胞再生能力下降，重新激活血管内皮，则能够促进β细胞数量增加。同时，血管新生还能提高老年小鼠睾丸激素的产生量[8]。 图注：衰老的小鼠胰腺毛细血管密度下降，小动脉数量减少（α-SMA平滑肌肌动蛋白指示动脉，Emcn内皮粘蛋白指示毛细血管） 衰老的“沙堡效应” 多种器官的衰老走到一起，最终引起虚弱综合征，这是一种全身性改变，表现为多系统功能的减退，老人们常常会觉得自己体力下降，体重在不知不觉间就掉了。 为了避免这样的结局，针对最先衰老的器官预防衰老是否挡住器官衰老的多米诺骨牌，永葆青春？ 我们要知道，全身器官的衰老并不是遵循着“木桶效应”——出现短板补起来，就能保住整个桶的完整。 身体的衰老更像是沙堆成的堡垒，即使补上了缺损，在风吹日晒下，沙堡也在不断地风蚀、坍塌，只有全方位地、经常性地修复才能让沙堡保存得更久。 好消息是，最新的文献指出雷帕霉素能够延缓多个器官衰老，包括心血管系统、神经系统，内分泌系统，生殖系统和免疫系统等[9]。 尽管雷帕霉素与相应受体结合的特异性不够，导致它容易出现副作用，然而目前为止，关于雷帕霉素的临床试验已经达到1399项，或许可以反映雷帕霉素的副作用是可控的，应用雷帕霉素需要在精细的监测之下，并且避免长期高剂量服用。 利用AI手段寻找雷帕霉素类似物，提高与mTORC1受体结合特异性，降低毒性，势在必行，也已经取得初步进展。（详见https://mp.weixin.qq.com/s/uMRsWVVBuN4ETqAhm1sWjA） 另一边二甲双胍也不甘落后，通过影响多种细胞，包括干细胞、心肌细胞、脂肪细胞、神经细胞、免疫细胞等，提高各器官对疾病的抵抗能力，如心脏代谢疾病、神经退行性疾病、慢性炎症及衰弱综合征[10, 11]。 最后，清除衰老细胞的senolytics类药物似乎也很有治疗前景，只要是衰老细胞，不论在哪个器官，如果都能虽远必诛，能不能成为全面改善器官衰老的一个方向，期待进一步研究！ 抗衰没有一劳永逸，也没有捷径，上下求索，虽过程艰难曲折，不改吾志。随着科技的高度发展，古人没能实现的长生梦未必不能在今人身上实现。 参考文献 [1] Lehallier, B., et al., Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med, 2019. 25(12): p. 1843-1850. [2] Belsky, D.W., et al., Quantification of biological aging in young adults. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(30): p. E4104-10. [3] Rando, T.A. and T. Wyss-Coray, Asynchronous, contagious and digital aging. Nat Aging, 2021. 1(1): p. 29-35. [4] Schaum, N., et al., Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal signatures. Nature, 2020. 583(7817): p. 596-602. [5] Khan, S.S., B.D. Singer, and D.E. Vaughan, Molecular and physiological manifestations and measurement of aging in humans. Aging Cell, 2017. 16(4): p. 624-633. [6] Edde, M., et al., Functional brain connectivity changes across the human life span: From fetal development to old age. J Neurosci Res, 2021. 99(1): p. 236-262. [7] Grillari, J. and R. Grillari-Voglauer, Novel modulators of senescence, aging, and longevity: Small non-coding RNAs enter the stage. Exp Gerontol, 2010. 45(4): p. 302-11. [8] Chen, J., et al., Decreased blood vessel density and endothelial cell subset dynamics during ageing of the endocrine system. EMBO J, 2021. 40(1): p. e105242. [9] Zhang, Y., J. Zhang, and S. Wang, The Role of Rapamycin in Healthspan Extension via the Delay of Organ Aging. Ageing Res Rev, 2021. 70: p. 101376. [10] Calabrese, E.J., et al., Metformin-enhances resilience via hormesis. Ageing Res Rev, 2021. 71: p. 101418. [11] Piskovatska, V., et al., Metformin as a geroprotector: experimental and clinical evidence. Biogerontology, 2019. 20(1): p. 33-48. 不想错过延寿前沿精彩内容？ |
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