尿路上皮乳头状肿瘤目前所用的分类方案，最初是1998年由国际泌尿病理学会提出的。后来世界卫生组织第二版至第四版均采用了这一分类并且并无修订。提出这一分类的原因，是要对一组细胞学和结构上具有轻度异型性、但首诊时候绝不伴浸润、后续也罕见（即使不是绝无）进展为浸润性病变的乳头状尿路上皮肿瘤进行分类。后将其称之为“低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤”（“papillary urothelial neoplasm of low malignant potential，PUNLMP”）。这一分类也试图从形态学上将具有更显著异型性的乳头状肿瘤分为低级别乳头状癌和高级别乳头状癌。有人支持将伴极端异型性的非浸润性高级别乳头状癌称之为“伴间变性”，但世界卫生组织和国际泌尿病理学会目前也未正式纳入这一分类。至于选择二级分类（PUNLMP并不计入的情况下）而不是三级或四级分类的原因，则是因为分类越多、病理医师之间诊断的一致性会显著降低；且从治疗的角度来说，三级或四级的分类也并没有相应的治疗差异。不过，需要注意的是，国际泌尿病理学会的分类是3级分类，因为PUNLMP的确是可能会出现复发的一种真正肿瘤性病变，与乳头状癌是一样的。当然，这一分类方案也是建立在此前其他人的工作基础之上的。Jordan等在400例自发发生（de novo）的非浸润性乳头状肿瘤中应用1973年世界卫生组织分类方案（乳头状癌，分级1、2、3级）时发现，1级的肿瘤在诊断时无一伴有浸润。长期随访，91例中仅有4例（4.4%）死于膀胱癌，且均为进展之前发生3级癌的患者。1级癌患者的10年、15年生存曲线与年龄匹配的非癌正常对照组相似。作者准确断定，没有理由将1级的肿瘤称之为癌，且建议称之为“乳头状瘤”。不过，鉴于当时世界卫生组织分类中将内翻性和外生性乳头状瘤定义为有明确分子证据、更常见尿路上皮乳头状肿瘤无关的单独遗传学类型，因此乳头状瘤的名称并不合适。后来，Holmang等人在一组特征明确的乳头状尿路上皮肿瘤中应用了国际泌尿病理学会分类方案，证实了PUNLMP相比乳头状低级别、高级别肿瘤来说，复发率更低。经过5年随访，PUNLMP未见进展为浸润性的病例，而低级别、高级别癌进展为浸润性的比例分别为4%、23%。其他同期研究也证实这一分类方案是有临床意义的。多年以来，国际泌尿病理学会/世界卫生组织分类已经被广泛接受，且得到了很多专业机构的认可，包括美国病理医师学会（College of American Pathologists，CAP）、美国癌症联合委员会（American Joint Commission of Cancer，AJCC）、国际癌症报告联合会（International Consortium on Cancer Reporting，ICCR）等。除个别例外，该分类已经全球应用，且对于很多年轻、中年病理医师来说，这是他们接触的唯一这方面分类方案。不过，这一分类方案也是有某些需要强调的问题的。大量研究证实，观察者间可重复性差，甚至可重复性差方面和前述1973年世界卫生组织分类方案（即分为1、2、3三个级别的方案）有些相似。此外，还有些病理医师不太愿意将肿瘤诊断为PUNLMP，部分也是因为观察者之间的一致性差，还有部分原因是宁可固守“良性”诊断。因此，有人曾提出将PUNLMP和低级别癌统一归为“低级别乳头状尿路上皮肿瘤”。这看似合理，但这样做的前提是假定低级别和高级别癌的形态学鉴别标准可重复性更好；同时忽略了目前标准归为低级别癌的部分病例会伴有浸润性、且具有一定的进展可能性。相反，我们从未见过PUNLMP同时伴有浸润的情况。令人担心的是，有研究还报道了统一归为低级别乳头状尿路上皮肿瘤病例中的“分级改变”，说明有很大一部分病例为高级别，这也影响了其临床应用。还有人提出，可以加入更多形态学信息来进行分级，如核分裂活性。比如最近有研究表明，在预测复发的多变量分析中，加入核分裂要优于单用分级。尽管也有其他作者研究了整合入免疫组化及分子标记可以更好预测临床预后的情况，但目前这些标记无一经过了独立验证或得到广泛认可。与所有的分类方案一样，乳头状尿路上皮肿瘤的分类也需要根据相关研究和新数据进行修订。不过，任何改变都需要有循证依据，首选通过大规模病例队列外部验证并经过充分临床随访、有针对风险分层混淆特征（如复发情况、肿瘤大小、临床病史、灌注治疗的效果）的数据进行对照的研究结果。因此，要提出“新分类”或根据个人经验及有限的、未充分验证的数据对相关分类做出修订，都可能出现误导，或深受相关分类问题之害。最后，一定要记得，任何分类方案都需要全球适用。代价高昂的某些指标整合进相关分类，理论上当然会使得相关分类的预后意义更为精准，但这需要更为专业的经验及高昂的费用，这也限制了其仅适用于发达国家。
1.Amin MB, Comperat E, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification and Grading of Flat and Papillary Urothelial Neoplasia With New Reporting Recommendations and Approach to Lesions With Mixed and Early Patterns of Neoplasia. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):179-195. doi:10.1097/PAP.00000000000003082.Compérat E, Amin MB, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification of Variant Histologies, T1 Substaging, Molecular Taxonomy, and Immunotherapy and PD-L1 Testing Implications of Urothelial Cancers. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):196-208. doi:10.1097/PAP.0000000000000309
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