扁平型尿路上皮增生，最初是指黏膜增厚而并无细胞学非典型。1998年，国际泌尿病理学会将其纳入了尿路上皮肿瘤分类共识，2016年世界卫生组织分类方案将其整合后纳入了包括扁平型及乳头状增生的描述性诊断名称，即恶性潜能未定的尿路上皮增生。目前认为，这种“扁平型”增生的病变是低级别乳头状尿路上皮肿瘤的侧向扩展（lateral extension），即所谓“肩部病变”（shoulder lesion）。从实际诊断的角度考虑，应注意下述几点：（1）该病变中可能有显著增厚的尿路上皮，一般多于9层细胞，但细胞层数具体不一；（2）细胞密度可能有所增加，但细胞学非典型不存在或轻微；（3）必须排除斜切的情况；（4）尿路上皮可以有轻或中度的波浪状表现（类似帐篷样），没有真正的乳头形成（即无纤细纤维血管轴心）；有真正乳头结构的时候最好归为尿路上皮乳头状肿瘤。关于早期乳头状病变、乳头及扁平型病变混合的情况，详见后述（无细胞学非典型的尿路上皮非典型增生部分）。如果尿路上皮病变属于增生的范畴，国际泌尿病理学会建议用“非典型尿路上皮增生（atypical urothelial proliferation，AUP）-扁平型”的名称，并备注表明该病变可能伴有、或属于早期非浸润性低级别肿瘤的前驱病变。相反，如相关改变明确超出了反应性非典型范畴但还不足以诊断原位癌，则诊断为“尿路上皮异型增生”。作为一个自发生成的增生性病变而并无同时存在、或既往乳头状尿路上皮肿瘤的情况下，相比前述帐篷状非典型尿路上皮增生来说，有限的数据表明扁平型非典型尿路上皮增生与后续尿路上皮肿瘤发生之间并无明确相关性。少数伴乳头状尿路上皮肿瘤的扁平型非典型尿路上皮增生病变中，发现有染色体9q22、9p21、2q、4、8p、11p、17的异常，也有FGFR3突变和11q12-q13扩增的报道。由于观察者之间重复性差，因此尿路上皮异型增生的诊断仍是一个有争议的病种。世界卫生组织著作对此病种的定义为“明确被认为是肿瘤前驱病变、但还不足以诊断为尿路上皮原位癌的细胞学及结构特点”。尽管这方面很少有正式确定的客观标准，但诊断为异型增生的病变一般为：尿路上皮垂直于基底膜的极向排列方式缺失，细胞核明确有增大，细胞核轮廓轻度不规则，染色质不均。这种情况下必须尽量排除反应性、修复性非典型改变。由于并无明确的客观标准，因此可重复性差；病理医师诊断的阈值不同，也显著影响了我们对这类病变分子遗传学异常的了解、对其预后的了解。由于这些局限性的存在，因此有些病理医师更愿意承认这种不确定性，并将这类扁平型病变归入“意义未明的扁平型尿路上皮非典型”（flat urothelial atypia of unknow significance）。由于诊断尿路上皮异型增生后的处理一般是随诊，因此即使按照上述其他诊断名称处理，也不会影响对患者的进一步处理。图1. 反应性尿路上皮非典型，胞质常更为嗜碱性、或更为嗜双色性，细胞核轻度大小不一，染色质仍为相对细腻的表现。可有单个或多个小核仁；核分裂可能易见，但多位于基底。图2. 伴非典型的扁平型尿路上皮病变，介于明确的反应性非典型和明确的原位癌之间的灰区，诊断可能会有困难。即使泌尿病理专家，对这类病变的分类也会有很大不同。不过，这样的情况可以诊断为“尿路上皮非典型，无法排除扁平型尿路上皮肿瘤/异型增生”，或诊断为“尿路上皮异型增生”。具体到本例而言，虽然细胞核仅为轻度大小不一，细胞有轻度非典型表现，胞质嗜酸性，但和图中von Brunn巢内正常尿路上皮相比，形态学差异还是很明显的。不过，只有患者有尿路上皮肿瘤病史的情况下才能用异型增生及意义未明的异型增生这样的诊断。也就是说，如果无相关病史、自发生成的情况下，不要做出异型增生、意义未明这样的诊断。本文更是强烈反对降低标准的尿路上皮异型增生、意义未明的尿路上皮非典型滥用而成为垃圾筐，因为这会使得临床同仁无所适从。对于有原位癌病史、治疗后的患者，更是要注意避免将治疗所致的改变判读为异型增生。对异型增生进行的免疫组化研究，大部分是将其与伴显著原位癌的、难以分类的扁平型非典型增生进行比较。对于不足以诊断为原位癌的扁平型尿路上皮非典型来说，最近的数据表明，有尿路上皮肿瘤病史，是比免疫表型更好的预测进展的指标，因此并不支持这种情况下进行免疫组化检测。本文也赞同这样的意见，不建议因为这个原因而进行免疫组化检测。
1.Amin MB, Comperat E, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification and Grading of Flat and Papillary Urothelial Neoplasia With New Reporting Recommendations and Approach to Lesions With Mixed and Early Patterns of Neoplasia. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):179-195. doi:10.1097/PAP.00000000000003082.Compérat E, Amin MB, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification of Variant Histologies, T1 Substaging, Molecular Taxonomy, and Immunotherapy and PD-L1 Testing Implications of Urothelial Cancers. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):196-208. doi:10.1097/PAP.0000000000000309
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