贺航咏教授：ICU内IBPA发病机制及患者免疫状态评估

侵袭性支气管肺曲霉病（IBPA）的临床表现及影像学表现均缺乏特异性，这也为早期发现及诊断带来困难，了解其发病机制及患者免疫状态，对于提高该病的诊断率、改善患者预后具有明确意义。

曲霉感染与免疫机制

IBPA的发病机制

统计发现烟曲霉的感染概率最高，这与其特殊的形态学有关。烟曲霉孢子直径为2～5 μm。以PM_2.5为例，直径在2.5 μm的微粒最容易通过我们的呼吸道，并在肺泡内沉积。而黑曲霉和黄曲霉的孢子直径大于烟曲霉孢子直径，往往在通过上呼吸道时，被黏液纤毛层捕获。通常情况下，空气中会散在曲霉菌孢子，每天约有200个曲霉菌孢子会被我们吸入到呼吸道内，一般正常人不会被感染，当机体免疫力下降或免疫功能受损时，曲霉菌孢子会定植于气道黏膜或气道上皮表层，如果机体未能及时将其清除，其会在局部生长。

 

 

机体防御烟曲霉的机制包括气管支气管的黏液纤毛系统和肺泡内的巨噬细胞。

黏液纤毛的系统防御机制

• 黏液纤毛系统与黏液层：正常黏液层厚约5~10 μm并可进一步分为两层，黏液层的表面为凝胶层，较为坚韧和黏稠，有利于黏附沉积的颗粒，黏液层的深层黏稠度较低，便于纤毛旋转和驱动黏液层移动；某些疾病可能因为引起黏液层的组成成分发生变化，不利于纤毛摆动清除，导致其他分泌物潴留，这种情况可见于囊性肺纤维化和哮喘。

 

• 气道壁结构与黏液纤毛系统：纤毛长约5~7 μm，以1000~1500次/min的频率同步摆动。纤毛向前摆动，纤毛尖端广泛触及凝胶层，并推动其向前移动；纤毛向后摆动时，纤毛明显弯曲，完全收缩于溶胶层中，以降低回摆时的阻力。

• 黏液中含有免疫球蛋白IgA。IgA由浆细胞和淋巴组织生成，这一体液免疫因子，对外源性蛋白、细菌和病毒具有重要的防御作用。

• 曲霉菌也可以通过多种方式逃脱免疫监视。曲霉菌在黏液纤毛层通过胶霉毒素、烟曲霉酸和曲霉毒素破坏黏液纤毛层的稳定性；曲霉菌也可通过疣孢漆斑菌原抑制上皮细胞纤毛的摆动和活性。一旦曲霉菌被捕获，其可以通过上述毒素帮助其逃逸，进而使后续曲霉的孢子更易在上皮定植。此外，曲霉菌还能够产生唾液酸基团，使其更易与气道表面，尤其是呼吸道内皮细胞基底膜相结合，并对其进行破坏。其还可通过丝氨酸蛋白酶破坏肺泡上皮细胞，使局部屏障功能受损，最终实现定植和感染。

 

巨噬细胞的防御机制

在肺泡腔和气道内主要是巨噬细胞吞噬曲霉菌；在内皮外，主要为是中性粒细胞进行吞噬。另外，中性粒细胞也可以通过过氧化反应进行清除。曲霉菌本身也可以通过各种酶来对抗中性粒细胞的清除。

 

IBPA的临床分类

曲霉菌诱发的过度免疫炎症反应可能是造成患者自身脏器功能损伤或组织结构损伤的重要因素。

 

免疫缺陷与致病菌

容易引起真菌感染的免疫相关损伤主要源于解剖屏障的受损以及中性粒细胞的减少及功能障碍。

重症患者IPA感染免疫机制

糖皮质激素增加IBPA风险的机制

糖皮质激素会全线抑制机体固有免疫和特异免疫功能，如减少巨噬细胞的数量、降低其驱化和吞噬能力，减弱中性粒细胞和淋巴细胞功能，增加曲霉菌的生长速度。

 

慢阻肺-IPA的免疫机制

慢阻肺患者气道纤毛防御因吸烟和反复感染受损，清除大部分曲霉菌分生孢子的受损，使分生孢子与上皮层结合，曲霉首先侵袭支气管黏膜，随后进入相邻肺实质，最后是血管诱导的继发性肺梗死。另一方面，慢阻肺患者粒细胞缺乏并不十分严重，在肺内较少出现播散，影像学常表现为气道侵袭性，多数患者死于不当或过度的炎症反应而非侵袭。

肝硬化相关免疫缺陷机制

• 肝硬化导致中性粒细胞数量减少：

  由于脾隔离将会降低中性粒细胞的数量。

• 吞噬功能不全：

  尤其是感染部位吞噬功能的减弱，这取决于肝脏疾病的阶段。

• 趋化功能不全：

  内皮细胞黏附能力和炎性细胞迁移能力的下降。

糖尿病合并IPA的发病机制

• 免疫功能异常：①中性粒细胞：趋化功能、吞噬功能、细胞内杀菌作用均减弱；②淋巴细胞：活化受限；③免疫球蛋白、补体、抗体等重要物质分泌减少：由于长期血糖控制不良，蛋白质代谢受损。
• 血糖升高：①为真菌的生长创造了适宜的环境；②增高的血浆渗透压使免疫细胞杀菌能力减弱。
• 微血管并发症：①肺部微血管病变；②通气/血流比例失调，局部组织缺氧致抗感染能力减弱。

重症流感患者IPA易感性

• 与IL-10升高有关：流感病毒自身可抑制巨噬细胞和T细胞功能；重症流感引发的强烈的固有免疫反应介导的细胞因子（如IL-10）水平升高同样有害。IL-10负性调控固有免疫和获得性免疫，增加患者低对IPA的依感性。

• 与CD4 T细胞有关：在流感合并IPA患者中，CD4 T细胞计数＜200/μl，提示如果流感患者有特异性免疫缺失或异常容易发生IPA。

重症患者IPA相关临床免疫评价

重症患者IBPA相关免疫功能评价

• 粒细胞水平：①N计数＜500×10⁶ /L，感染的易感性显著增加；②N计数＜100×10⁶ /L，粒细胞免疫防御机制几乎完全丧失。
• 粒细胞减少或缺乏的持续时间（t）：①10天＜t≤3周，细菌感染的分割线明显增加；②t＞3周，真菌感染的风险显著增加。
• IgG水平：IgG＜2000 mg/L时，感染的易感性显著增加。尤其是荚膜菌感染。
• T细胞亚群计数（CD4 T细胞）：①＜500×10⁶ /L，细菌性肺炎、结核（典型）、Kaposi肉瘤；②＜200×10⁶ /L，PCP、结核、隐球菌、弓形虫感染、淋巴瘤；③＜50×10⁶ /L，CMV、非结核分枝杆菌。

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本内容根据“重症肺言之ICU内侵袭性支气管肺曲霉菌病论坛”整理。