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免疫治疗在肿瘤领域是个时髦的名词，自2011年全球首款免疫检查点抑制剂伊匹单抗（CTLA-4单抗）批准上市以来，越来越多的免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂）陆续被开发用于各种肿瘤（如黑色素瘤，霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，肠癌，头颈鳞癌，膀胱癌，肾癌等）的治疗，并获得瞩目的疗效。免疫治疗在受到热捧的同时，很多患者既高兴又担心。高兴的是自身疾病治疗又有新希望了，担心的是免疫治疗的不良反应。糖尿病是我国常见的慢性病之一，其发病原因比较明确。肿瘤免疫治疗与糖尿病看起来像是两个路人，但最终还是走到了一起。啥？你们不信？不信就接着往下看。 病例介绍 病史摘要： 1. 患者，男性，56岁。 2. 主诉：恶心、呕吐伴口干、多尿1天。 3. 现病史：患者1天前进食后出现恶心呕吐，为胃内容物，轻度腹痛伴口干多尿，否认腹泻、发热、食用变质食物。 4. 既往史：患有肺癌，目前行免疫治疗（PD-1单抗）。否认糖尿病、高血压、心脏疾病。 5. 查体：神志尚清，精神软，眼眶凹陷，皮肤干燥弹性差。腹部轻压痛，无反跳痛、肌紧张。神经系统查体（-）。 入院后检查： 随机血糖43mmol/L，空腹血糖22.7mmol/L，血酮体（ ），尿葡萄糖（ ），尿酮（ ），动脉血气示pH=7.1、剩余碱下降、阴离子间隙增宽。精氨酸试验示胰岛功能受损严重。糖尿病抗体谱（-）。 诊断：该患者56岁男性，体型偏瘦，急性起病，以酮症酸中毒入院，伴口干、多尿，胰岛功能严重受损，糖尿病抗体谱（-），PD-1单抗使用史，最终考虑为PD-1单抗引起的1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒。 鉴别肿瘤免疫治疗引起的还是非免疫治疗引起的糖尿病：糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠期糖尿病，其中2型糖尿病占90%以上。1型糖尿病是自身免疫病，免疫系统对胰岛进行攻击后导致胰岛功能损伤，引起胰岛素分泌不足，从而引起高血糖。免疫治疗在增强正常免疫细胞攻击肿瘤的同时，也增强了非正常免疫细胞对胰岛的攻击。这会导致胰岛功能的破坏，引起1型糖尿病。所以，当使用免疫治疗（PD-1单抗、PD-L1单抗）后，如果出现急性的血糖升高、口干、多饮、多尿，需警惕1型糖尿病。1型糖尿病首选胰岛素治疗。2型糖尿病患者往往慢性起病，体型偏胖，多在35-40岁后发病，胰岛素降糖作用减弱，病情轻者口服降糖药即可控制。如2型糖尿病患者在肿瘤免疫治疗后出现急性的高血糖加重，口干、多饮、多尿加重，体重下降，仍需警惕药物的不良作用。 治疗：给予患者补液、胰岛素治疗、纠正电解质紊乱等对症处理后好转。 可能有些人看到这里，会对肿瘤免疫治疗心存害怕和担忧。是的，我们对不大熟悉的事物往往心存畏惧。所以，我们能做的就是接着往下看。 下面，我们将进一步聊聊肿瘤免疫治疗的内分泌不良反应。 最常见的免疫治疗相关内分泌不良反应有垂体炎、甲状腺功能紊乱，少见的不良反应包括原发性肾上腺功能不全。其中，垂体炎根据其病灶部位又可导致中枢性肾上腺功能不全、中枢性甲状腺功能减退、低促性腺激素型性腺功能减退。1型糖尿病属于少见的不良反应。 目前，由于缺乏内分泌不良反应的确切定义，尚没有准确的内分泌不良反应总发生率相关数据。但是，在各项临床试验中，各类内分泌不良反应的发生率有相应的记录，可供参考。在表1中，我们可以看到，垂体炎和甲状腺功能紊乱是发生率最高的内分泌不良反应，使用伊匹单抗发生垂体炎的比例最高为17%，联合应用伊匹单抗 纳武单抗发生甲状腺减退的比例最高达27%。相比较，在单药免疫治疗中，原发性肾上腺功能不全和1型糖尿病的发生率低很多。 表1. 不同免疫治疗药物的内分泌不良反应发生比例
数据来自Endocrine-Related Cancer (2017) 24, T331–T347。 说起肿瘤免疫治疗相关内分泌不良反应的原因，我们得先了解肿瘤免疫治疗的原理。通俗的说，免疫细胞好比生活中的猫咪，肿瘤细胞好比生活中的老鼠，一般情况下，猫咪会追着老鼠跑。但是，有些老鼠很狡猾，通过伪装、贿赂等手段让猫咪错以为这不是老鼠，从而躲过猫咪的追捕。而免疫治疗则通过增强猫咪发现这些老鼠的能力，去除小鼠的躲避手段，使猫咪一眼认出老鼠并进行捕杀。而不良反应发生的原因主要与猫咪的种类有关。很小一部分猫咪不喜欢吃荤的，反而喜欢吃一些素的花花草草。当免疫治疗时，这部分猫咪发现花花草草的能力增强，破坏了更多的花花草草，而这花花草草就是我们身体的正常组织，比如垂体、甲状腺、肾上腺、胰岛细胞。此外，免疫药物本身就是一种抗体，而垂体、甲状腺、肾上腺等存在对应的抗原，当免疫治疗时，这些器官就会成为被攻击的目标，从而发生不良反应。 年龄和性别是影响内分泌不良反应发生的重要因素。老年男性患者使用伊匹单抗治疗时更容易发生垂体炎。 免疫治疗后发生垂体炎的时间为3-76周，个别报道可长达19个月。 使用CTLA-4单抗发生甲状腺功能紊乱的时间为2-4次治疗后，最长的可达3年。使用PD-1单抗发生甲状腺功能紊乱的时间为1天-18个月。使用PD-L1单抗发生甲状腺功能紊乱的时间为2周-13个月。 1型糖尿病的发病时间为免疫治疗后数周，个别报道长达一年以上。 关于原发性肾上腺功能不全的发病时间，目前尚缺乏相关数据。 我们可以从临床表现和辅助检查两方面对肿瘤免疫治疗相关内分泌不良反应进行监测。垂体炎主要表现为头痛、乏力，少数伴有视觉障碍，核磁共振检查可见肿大的垂体。当垂体受到损伤时，对应的肾上腺轴、甲状腺轴、性腺轴也会受到影响，可通过查血激素水平进行监测。建议免疫治疗前评估一次垂体功能，治疗后3个月复查一次，2次复查正常后每半年复查一次。 甲状腺功能紊乱早期通常无明显症状，偶尔通过检查血甲状腺功能指标发现。进一步发展，甲状腺功能减退表现为疲劳、虚弱、乏力、便秘、怕冷、皮肤干燥、体重增加；甲状腺功能亢进表现为心跳加快、腹泻、怕热、大汗、体重减轻。建议免疫治疗前查一次甲状腺功能，治疗后3个月复查一次，2次复查正常后每半年复查一次。 1型糖尿病主要通过定期查空腹血糖、糖化血红蛋白进行监测，早期可无明显症状，进展后出现多饮、多尿、多食、口干、体重下降，严重时可发生糖尿病酮症酸中毒。 原发性肾上腺功能不全可通过定期查早晨8点的血皮质醇、促肾上腺皮质激素进行监测。建议免疫治疗前查一次血皮质醇、促肾上腺皮质激素，治疗后3个月复查一次，2次复查正常后每半年复查一次。 高达50-60%的垂体炎患者的垂体-甲状腺轴和垂体-性腺轴是可以恢复的。轻度垂体炎通常可能继续免疫治疗。对于垂体炎较严重的患者，建议暂停免疫治疗并开始垂体炎治疗。当垂体炎好转后，可结合适当的激素替代治疗重新开始免疫治疗。垂体-肾上腺轴的恢复较难，可能需要激素终身替代治疗。 轻度的甲状腺功能紊乱可继续进行免疫治疗，并密切随访和监测甲状腺功能。重度的甲状腺功能紊乱需暂停免疫治疗，并进行甲状腺疾病治疗。 1型糖尿病需进行胰岛素治疗。原发性肾上腺功能不全需行激素替代治疗。 |
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