【原】抗癌免疫针ＰＤ１单抗的副作用及应对

中国政府批准两款进口的ＰＤ１单抗和两款国产ＰＤ１单抗上市后，中国的癌症治疗，进入到免疫治疗的时代。

相关四款ＰＤ１单抗的信息，简要汇总如下：

因为与靶向药的迟早耐药且停药耐药肿瘤就反弹不同，ＰＤ１单抗如果生效，免疫系统会有记忆功能，效果将比较持久，于是，但凡有一点经济条件的，不管不顾ＰＤ１单抗有效率不高的现实，盲试一把，搏运气。

所以，ＰＤ１单抗的副作用，就是本文的重点。

首先，注射ＰＤ１单抗，患者不能奄奄一息，必须有个基本的身体要求：

PD-1使用的基本身体要求：

 患者在初次用药7日前检查结果，应满足以下基准：

 1、白细胞数2000/mm3以上且中性粒细胞数1500/mm3以上；

 2、血小板数100000/mm3以上；

 3、血红蛋白在9.0g/DL以上；

 4、AST以及ALT在正常值上限3.0倍以下；

 5、总胆红素在正常值上限2.0倍以下；

 6、肌酐在2.0mg/DL以下。

PD1需排除：

１、自身免疫病患者（如克隆氏症、溃疡性结肠炎、红斑狼疮症）、

２、器官移植患者

３、严重肺炎或呼吸出现问题者

４、HBV/HCV检测阳性的患者

５、孕妇 （PD-1可致胎儿危害，忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和需有效避孕）

PD-1的主要副作用及应对：

1、发烧。三五天到两周的情况都有，每天不定时发烧也有。低烧可以物理降温，控制不住则应吃药或打退烧针。

2、疼痛。肿瘤部位和骨转的位置，有疼痛加重的感觉。止疼药（如奥施康定等）

3、胸水。使用前已有胸水的，有加重的可能，胸水太多影响心肺功能时，只能抽掉胸水。

4、血常规异常：少数人出现白细胞、粒细胞异常，或高或低。一般不影响正常生活。

5、疲乏、咳嗽、恶心、瘙痒、皮疹、食欲减退、便秘、腹泻等，一般不影响正常生活。

6、介导性 肺炎/结肠炎/肝炎/内分泌病/肾炎：用糖皮质激素/泼尼松等应对，详见下表：

7、免疫性心肌炎 发生率 万分之六（如果与CTLA-4抗体联用 千分之三） 发生心肌炎后，目前的统计数据，约４６%左右应对不及而死亡。

马抗胸腺细胞球蛋白 (抗器官移植的急性排斥反应的药，杀死免疫T细胞） 配合常规激素、免疫抑制剂以及最强支持治疗来应对。

关于ＰＤ１引起的副作用之内分泌病，华哥有话说：

有人垂体炎
有人甲状腺功能障碍（甲亢/甲减）
有人肾上腺功能不全（Ｉ型糖尿病/肾上腺增大）

伊匹单抗中，很常见。ＰＤ１单抗中仅甲状腺功能障碍常见，其余案例相对较少。

１、免疫疗法，引起的内分泌病，一般在８-１２周左右出现，也就是用药二三个月左右后开始

２、甲状腺功能异常，已经知道怎么应对，甲亢：易饿、亢奋，甲减：爱哭爱笑　情绪波动厉害，多愁善感

一般甲状腺炎症阶段或机能减退阶段，即可用药阻止，较不容易发展到甲状腺增生结节这一步

３、肾上腺功能不全，有垂体炎引起的，有原发性肾上腺造成，第一时间激素替代治疗，可阻挡双侧肾上腺增生，及时化解危险。出现Ｉ型糖尿病症状，及时使用胰岛素，仍控制不住，可使用甲强龙，仍然较重的，医生会加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂

４、只有心肌炎等特殊细胞因子风暴的患者，会使用白介素６抗体，托珠单抗（商品名：雅美罗）

甚至在紧急时，采用马抗胸腺细胞球蛋白，杀死过度活跃的免疫Ｔ细胞。

５、其中，动用到了环磷酰胺级别药物以上，考虑暂停免疫单抗治疗。
在其以下，仍可以边控制副作用，边继续使用ＰＤ１单抗治疗肿瘤。

整体看，ＰＤ１单抗的副作用，远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率约在30%左右，对症处理即可。

大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：

甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、

免疫性肺炎、

免疫性肠炎、

免疫性肝炎、

甚至免疫性心肌炎。

免疫性心炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。

对于常见的流感样症状，对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。

对于皮疹，可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗（商品名：雅美罗）。

脑垂体炎，伊匹单抗中，发生率百分比在个位数，ＰＤ１单抗中，目前仅报道一例。

免疫相关垂体炎中，促甲状腺素、卵泡刺激素、促肾上腺皮质激素相关的性腺轴受影响更加显着。查阅美欧文献，伊匹单抗治疗有转移的恶性黑色素瘤，出现免疫相关垂体炎，往往疗效极好。ＰＤ１单抗是否也如此？暂查不到相关资料。

免疫相关垂体炎，临床表现无特异性，包括：恶心、呕吐、疲倦、厌食、无力、意识模糊、头痛。半数出现低钠血症，视力受损及尿崩症等罕见症。

垂体前叶激素缺乏，会出现继发性：甲状腺机能减退、肾上腺机能不全、性腺机能减退等最常见。

可查验：血电解质、垂体前叶激素四项（ACTH、TSH、FSH、促黄体激素）、相应腺体激素（清晨皮质醇/促肾上腺皮质激素刺激试验、游离T4、雌二醇/睾酮）、生长激素/胰岛素样生长因子、催乳素。

影像学上，做脑垂体的核磁共振，可发现垂体增大，伴有垂体柄的增厚。但一般非常轻微，如果不与基础状态下的影像学结果比较，往往难看出来。

垂体炎的应对，可根据症状的严重程度及影像学结果而定。临床症状严重、或垂体增大，导致视交叉受压者，最好应用大剂量糖皮质激素。临床症状及垂体增大较轻者，生理替代剂量的糖皮质激素即可，免疫单抗治疗可继续、不必停药。

垂体大小会在类固醇治疗开始2-27周左右，恢复正常。大剂量类固醇，不会降低免疫检查点抑制剂治疗的临床效果，也不会降低生存率。

但系统性应用类固醇激素，而出现继发性甲状腺机能减退的患者，应进行左旋甲状腺素治疗，继发性性腺机能减退者，可能需要睾酮或雌激素替代治疗。