PD1副作用——脑垂体炎，如何处理？

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近年来，肿瘤免疫治疗因其在晚期肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目和推崇，而免疫检查点抑制剂是目前研究热点，其主要针对的靶点包括 CTLA-4、PD-1 及 PD-L1  等。

除了预期的抗肿瘤作用，免疫检查点抑制剂还可以触发免疫相关不良事件（IRAEs），包括结肠炎、皮炎、胰腺炎、多发性肌炎等，也可影响到内分泌系统，如免疫所介导的脑垂体炎，是 PD1/PDL1 单抗引起的一类发生率不高但较为隐匿的不良反应，前期忽视可能导致死亡。

今天，笔者和大家讨论下免疫治疗引起的脑垂体炎该如何诊治及预防。

临床表现

其常见症状为头痛、视觉障碍、畏光、头晕、恶心/呕吐、发热或厌食; 脑部磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂体。

若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和（或）FSH/LH（即卵泡刺激素/黄体生成素）同时降低，提示最可能的诊断为脑垂体炎。

MRI 诊断

垂体瘤的独特 MRI 特征包括垂体前叶对称性放大，偶尔伴有柄增厚和垂体后叶增强。

免疫治疗介导垂体炎的腺体增大可以是轻微的，一般较难发现，只有通过前后对比才较容易判断。

实验室指标

实验室检查是诊断的关键。临床上可通过脑垂体调控的内分泌轴下游间接判断垂体功能，比如脑垂体-肾上腺轴的失调，引起肾上腺分泌的促肾上腺皮质激素及皮质醇激素的下降；

抑或是脑垂体-甲状腺轴失调所引起的甲减，表现为血清 TSH（促甲状腺释放激素）的紊乱。怀疑垂体炎时，可以做垂体功能激发试验，判断各体内各激素随着时间的分泌情况，以做出诊断。

脑垂体炎的分级

1 级：无症状或轻度症状，仅为临床或诊断所见，无需治疗；

2 级：轻微、局灶性或需要非侵入性治疗，日常生活活动受限，需要相应的借助于工具；

3 级：重度或医学上有重要意义但不会立即危及生命，需要住院或者延长住院时间，自理性日常生活活动受限；

4 级：存在危及生命的后果，需要紧急治疗；

5 级：死亡

脑垂体炎的发生率

脑垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，多见于使用抗 CTLA-4 药物以及与 PD-1 单抗的联合治疗中。

研究报道的 ipilimumab 3 mg/kg、ipilimumab 10 mg/kg 以及 ipilimumab 联合 nivolumab 治疗中的垂体炎发生率分别为 1%、16% 和 8%。

脑垂体炎的处理对策

定期复查

接受免疫治疗的肿瘤患者，应定期进行复查，尤其是既往有自身或家族免疫性疾病的患者更应该要重视。

患者应该在治疗前及治疗后定期激素（ACTH、TSH、LH 等）复查，助于及早发现指标异常。有突然不适的患者，应及时检查。

激素治疗

一旦确诊为 2 级或以上脑垂体炎，需立即中断免疫治疗，并采取激素替代疗法（HRT），比如缺乏促肾上腺皮质激素用氢化可的松，甲减用左旋甲状腺素。

然而，大剂量的类固醇激素治疗不能纠正 CTLA-4 治疗导致的激素缺乏。大多数患者在激素控制稳定后可以继续使用免疫治疗，但是需要长期 HRT。

有头痛和其他神经系统症状的患者，需要使用大剂量类固醇激素治疗（波尼松 1-2 mg/kg/d）。

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