【原】【文献快递】考虑肿瘤基因特征的立体定向放射外科治疗胶质母细胞瘤:国际多中心研究

《Journal of  Neurosurgery》 杂志2021年11月 5日在线发表美国、加拿大、多米尼加、印度等国的Adomas Bunevicius, Stylianos Pikis, Douglas Kondziolka, 等十二位研究者共同撰写的《考虑肿瘤基因特征的立体定向放射外科治疗胶质母细胞瘤:国际多中心研究。Stereotactic radiosurgery for glioblastoma considering tumor genetic profiles: an international multicenter study 》（doi: 10.3171/2021.7.JNS211277. ）。

目的:

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突变和O⁶ -甲基鸟嘌呤- DNA 甲基转移酶(MGMT)甲基化状态等分子特征对胶质母细胞瘤患者有重要的预后作用。作者研究了考虑到分子肿瘤特征的立体定向放射外科(SRS)治疗胶质母细胞瘤患者的疗效和安全性。

胶质母细胞瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤，约占脑肿瘤的15%。胶质母细胞瘤患者预后差；中位生存期约为15个月，诊断后生存期罕见有超过2年。一线治疗通常包括最大限度安全性切除，随后辅以替莫唑胺辅助化疗和同步分割放疗(FRT)，以及替莫唑胺维持化疗。

胶质母细胞瘤的分子谱通常被认为是预测和计划的依据。异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和IDH 2突变是胶质瘤患者重要的预后生物标志物，因为与IDH突变型胶质瘤相比，IDH野生型胶质瘤的预后明显差。O⁶甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化与替莫唑胺化疗的获益较大相关。 IDH突变和MGMT启动子甲基化状态作为胶质母细胞瘤切除程度的函数具有预后价值。

立体定向放射外科(SRS)用于复发性胶质母细胞瘤的治疗，已被证明在可接受的毒性下有一定的生存益处。分子生物标志物对于接受SRS治疗胶质母细胞瘤患者的预后所可能产生的预后影响，越来越引起人们的兴趣。单中心系列研究显示，与接受SRS治疗的新诊断和复发的MGMT未甲基化胶质母细胞瘤患者的生存期相比，MGMT启动子甲基化可能与无进展生存(PFS)和总体生存期(OS)较长相关。然而，尚无IDH状态对预后的价值报道。

最近一项对IDH野生型胶质母细胞瘤患者的研究发现，PTEN突变与SRS治疗后有较好的预后相关。进一步研究SRS治疗患者中胶质母细胞瘤分子生物标志物的预后价值，为这一具有挑战性的和异质性疾病的个体化治疗决策提供了依据。

这项国际多中心研究的目的旨在考虑IDH突变和MGMT甲基化和状态的情况下，研究SRS治疗胶质母细胞瘤的有效性和安全性。我们假设SRS将是复发性胶质母细胞瘤的一种安全的治疗选择，而这种肿瘤的分子特征会影响治疗效果。

方法:

在这项回顾性观察的多中心研究中，作者汇总8家参与国际放射外科研究基金会的医院连续应用SRS治疗的胶质母细胞瘤患者。考虑到IDH突变和MGMT甲基化状态，他们评估了总体生存率和无进展生存率的预测因子。

根据SRS时每个参与中心可用的技术，使用伽玛刀(Elekta AB的U、B、C、4C、Perfexion和Icon型号)的标准技术进行SRS治疗。使用(Elekta AB)Leksell G型框架进行基于框架的立体定向，在行或未行有意识镇静的局麻下安装该框架。进行大分割SRS治疗，或由于之前的开颅手术，在技术上不可能应用立体定向框架时，使用热塑面罩或Extend咬合块系统的无框架SRS治疗。使用单次或大分割SRS技术的决定由治疗小组决定。

采用1毫米厚的T1加权MRI高分辨率预对比和增强扫描和T2加权MRI进行放射外科计划。SRS计划由包括神经外科医生、放射肿瘤科医生和医学物理师在内的多学科团队执行。在每个中心，计划是根据病人的需要和影像学发现的个体化。记录每个SRS治疗阶段的放射外科参数，包括边缘剂量和最大肿瘤剂量(Gray)、等中心点数、治疗体积(立方厘米)、分割次数和SRS治疗靶点(T1加权增强肿瘤和/或T2加权/FLAIR高信号肿瘤)。以及在一次治疗中处理多个体积患者的每个SRS靶区。在每个SRS疗程涉及多个离散靶体积的患者中，我们考虑了患者水平分析中治疗的所有靶体积的平均边缘、最大剂量和总的合计（verage margin and maximal dose and total summation of all target volumes treated in the patient-level analyses）。我们还记录了每次SRS治疗期间的化疗和类固醇治疗。记录从之前FRT完成到SRS治疗的时间，以及SRS治疗的背景(肿瘤复发或切除后的推量治疗[boost])。

结果:

96例患者(中位年龄56岁)在147个肿瘤部位(范围1至7个)接受了SRS治疗(中位剂量15 Gy，中位治疗体积5.53 cm³)。大多数患者之前接受了分割放疗(92%)和替莫唑胺化疗(98%)。

该研究包括147个SRS治疗靶区，每个患者的中位(范围)SRS靶点数为1(1 -7)(表2)。大多数患者因肿瘤复发而接受治疗(85%)。治疗靶区仅包括96%的患者T1加权增强肿瘤和2%的患者T2加权FLAIR高信号病变。98%的患者接受单次SRS治疗。每位患者的中位(范围)治疗体积为5.53 (0.12 -62.4)cm³。中位剂量(范围)为15(5-24)Gy,最大剂量为和30(10-55)Gy。单次SRS治疗患者的中位治疗体积为5.16 cm³，处方剂量为15 Gy。在SRS时45%的患者接受过化疗，42%的患者接受过皮质类固醇治疗。SRS发生时接受过疗的患者与未接受过化疗的患者SRS治疗体积、处方剂量及最大剂量相似(p≥0.234)。

大多数患者(85%)在复发时接受了治疗，12%的患者接受了推量(boost)SRS。大多数患者患有IDH野生型(82%)和MGMT甲基化(62%)肿瘤。33例患者的分子数据无法获得。IDH野生型肿瘤和IDH突变型肿瘤患者SRS治疗后的中位生存期相似(分别为9.0个月和11个月)，MGMT甲基化肿瘤和MGMT未甲基化肿瘤患者SRS治疗后的中位生存期相似(分别为9.8个月和9.0个月)。

在控制年龄和IDH状态下， 处方剂量>15 Gy (OR 0.367, 95% CI 0.190-0.709, p = 0.003)和治疗体积>5 cm³(OR 1.036, 95% CI 1.07 -1.065, p = 0.014)预测总体生存率。在多变量模型中，治疗体积>5 cm³ (OR 2.215, 95% CI 1.159-4.234, p = 0.02)和未进行大体全切除(OR 0.403, 95% CI 0.208-0.781, p = 0.007)与SRS治疗的病灶局部控制不良相关。

9例患者在SRS治疗后发生了放射不良事件(AREs)，包括放射性坏死(n = 7)、低钠血症(n = 1)和呕吐(n = 1)。10例患者在SRS后出现癫痫恶化。7例患者在SRS治疗后59 - 395天出现放射坏死。AREs和放射性坏死的风险与IDH突变、MGMT甲基化状态、处方和最大剂量以及治疗量无关(均p 0.634)。

讨论：

我们的国际多中心研究提供了证据，证明在被分层为IDH突变和MGMT启动子甲基化状态的患者中，SRS治疗后的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相似。SRS处方剂量>15Gy和治疗靶体积≦5 cm³是胶质母细胞瘤患者较长生存期的预测因子，与患者年龄和IDH状态无关。既往全切除和较小的治疗体积与较好的局部控制有关。

治疗体积≦5 cm³是SRS治疗后较长的OS和PFS的独立预测因子。所有患者的治疗体积包括T1加权MRI上的增强区域。之前大多数作者，但不是所有作者，报道过较小的SRS治疗体积与较好的SRS治疗预后之间的关系。例如，在匹兹堡大学治疗297例胶质母细胞瘤患者20多年的经验中，肿瘤体积<14cm³与较长的OS和PFS有关；Cleveland Clinic的小组报告，在对43例复发性胶质母细胞瘤患者研究中，≧15 cm³的胶质母细胞瘤体积与较佳的OS和PFS相关。Imber和他的同事们注意到他们通常对小的(<5 cm³)结节性/局灶性深部肿瘤考虑伽玛刀治疗。然而，目前在当代神经肿瘤学中，胶质母细胞瘤的分子特征常规用于患者咨询和治疗决策，但在以前的研究中没有考虑过。我们的研究结果表明，较小的SRS治疗体积与较长的生存期相关，与IDH状态和患者年龄无关，而IDH状态和患者年龄是胶质母细胞瘤患者公认的预后指标。在选择SRS患者时，应仔细考虑对比增强肿瘤的体积，因为肿瘤较小的患者可能比肿瘤更广泛的患者受益更多。

SRS处方剂量>15Gy与较长的OS相关，与IDH状态和患者年龄无关。然而，在调整肿瘤体积后，相关性没有统计学意义。在单变量Cox回归分析中，SRS处方剂量>15Gy也与较好的局部肿瘤控制有关。这些发现与Imber及其同事的研究结果一致。174例胶质母细胞瘤患者的 OS延长与边缘剂量>15.5 Gy相关。应考虑适当的SRS治疗剂量(可能为15 Gy或更高)，以使胶质母细胞瘤患者的局部控制和预后最大化。

使用SRS治疗的胶质母细胞瘤患者的OS与IDH突变和MGMT启动子甲基化状态的函数相似（OS of glioblastoma patients treated with SRS was similar

as a function of IDH mutation and MGMT promoter methylation status.）。已经证明，辐射剂量递增可能对恶性胶质瘤患者有治疗优势。 Omuro和他的同事认为大分割立体定向放疗(36 Gy ，6次分割)联合辅助的替莫唑胺和贝伐珠单抗可以克服MGMT状态对预后的负面影响。然而，Azoulay及其同事进行的一项前瞻性剂量增加研究并未证实这些发现，因为MGMT未甲基化肿瘤患者的OS明显短于甲基化肿瘤患者发的(11个月vs 20个月，)。其他单中心回顾性研究也报道MGMT未甲基化肿瘤患者的生存期短于接受SRS治疗的甲基化或高甲基化胶质母细胞瘤患者的。需要进一步的研究来更好地了解SRS的辐射剂量增加是否可以克服IDH野生型状态和MGMT未甲基化状态在复发性胶质母细胞瘤患者中的不良预后作用。胶质母细胞瘤的其他基因组改变，如PTEN突变，在使用SRS治疗的胶质母细胞瘤患者中显示有预后意义，其对SRS后预后的预后价值值得进一步研究。

在挽救性SRS时给予贝伐单抗可改善胶质母细胞瘤患者的OS和PFS。然而，其他研究未能证明在SRS时同时进行化疗对胶质母细胞瘤的益处。在我们的研究中，SRS时给予贝伐单抗与OS和PFS无关。这些发现可以部分解释为我们的研究的回顾性设计和患者选择SRS治疗和贝伐单抗治疗的异质性。因此，有必要进行随机前瞻性试验，以阐明在胶质母细胞瘤患者SRS时，同时给予贝伐单抗和/或其他化疗药物的潜在益处。

在手术后使用推量（boost ）SRS治疗的患者中位OS(20个月)比复发时使用挽救性SRS治疗的患者的长(10个月)。然而，差异没有达到统计学意义(p = 0.5)。这些发现可以通过以下事实来解释:与初始治疗失败后的患者相比，接受推量治疗组的患者在病程中较早接受了治疗。RTOG试验(NO.93-05)，纳入203例胶质母细胞瘤患者，在术后SRS治疗 (15-24 Gy)，接着接受分割放疗（ FRT） (60 Gy) 加上卡莫司汀（carmustine）化疗的患者中，与单独接受FRT和carmustine化疗的患者相比，未能证明在生存或患者报告的结果上有优势回顾性研究表明，FRT后SRS(即增强SRS)具有良好的治疗效果。5然而，另一项研究表明，在进展期使用SRS治疗的胶质母细胞瘤患者的生存期比在FRT治疗后的患者的生存期更长。评估胶质母细胞瘤患者SRS最佳时机的前瞻性研究受到鼓励。

 结论:

SRS治疗后生存率与IDH突变和MGMT启动子甲基化状态的函数相似，提示在选择SRS候选者时应考虑胶质母细胞瘤的分子特征。SRS处方剂量>15 Gy和治疗体积≦5 cm³与较长的生存期相关，与年龄和IDH状态无关。既往大体全切除和较小的治疗体积与较好的局部控制有关。鼓励进行更大规模的研究，评估接受SRS治疗的胶质母细胞瘤患者的遗传特征，以更好地为这种具有挑战性和异质性的疾病的治疗决策提供信息。