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脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤，侵袭性强，生存率低[1]。由于脑部治疗难度较大，脑胶质瘤目前仍是全身肿瘤中预后较差的一种肿瘤，不过，随着近年来研究的不断深入，一系列胶质瘤生物学标记物的发现为临床上脑胶质瘤的精确诊断、预后判断及制定治疗方案提供了重要的参考。组织学联合分子标记物已成为胶质瘤诊疗进展中的重要里程碑。 那今天小编就针对目前发现的脑胶质瘤的分子标志物从其生物学功能、诊断价值、以及预后价值等角度带您了解它们，小角色，大用途。 世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为WHO I~IV级：I 级为良性，II级为低度恶性，III 级和IV级为高度恶性，其中WHO IV级也被定义为胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM），发病率最高，占到46.1%。随后再通过肿瘤的少突胶质细胞或星形胶质细胞特征以及肿瘤的位置进一步细分类[2]。 2016年的世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类首次指出分子诊断作为病理诊断的必要补充[3]，命名规则定为先组织学表型后基因型并由此增加了一些新的分型，其中如果组织学和分子特征出现不一致时，基因型优于组织分型，以弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤分级为例如下： 那都有哪些分子标志物可以补充常规的病理诊断呢，且听小编一一道来！ 01 IDH1/2突变 IDH基因编码异柠檬酸脱氢酶，是三羧酸循环中的一种限速酶，其主要突变位点为IDH1 R132（约占95%）和IDH2 R172，是较低级别星形细胞瘤或继发性GBM的特征性分子标志物（图一）。IDH突变多发于青年患者，多发生在脑胶质瘤发生的早期。IDH突变预示患者总生存期及无进展生存期更长（图二）[4]。相同组织学级别的胶质瘤，含有IDH突变的患者也具有显著较好的预后，IDH1/2的突变状态可辅助诊断胶质瘤。 图一 胶质瘤中IDH1、IDH2在不同类型胶质瘤中的突变频率 图二 胶质瘤患者携带IDH的突变状态与中位生存期分析[4] 02 MGMT基因编码O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶，其功能是修复DNA损伤。正常细胞中，MGMT启动子区域常处于低甲基化或非甲基化状态，MGMT基因启动子高甲基化的胶质瘤患者对放化疗更敏感，生存期更长（图三）[5]。 替莫唑胺是一种口服二代烷化剂，MGMT甲基化的脑胶质瘤患者更容易获益，年龄>70岁，如果有MGMT启动子甲基化，放疗联合辅助化疗或者单纯化疗可以延长生存期，改善生活质量；无甲基化则不建议辅助化疗。 图三. 胶质瘤患者MGMT启动子甲基化状态与放疗后PFS/OS分析 (黄线：低甲基化；蓝线：高甲基化) 03 染色体1p和19q缺失 1p/19q杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)是少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据），大多数的少突胶质细胞瘤都存在1p/19q联合缺失、1p杂合性缺失或19q杂合性缺失，1p/19q LOH在少突胶质细胞瘤中发生率一般在50%~80%[6]。 1p/19q缺失检测可用于指导少突胶质瘤患者的个体化治疗。染色体1p杂合性缺失或1p/19q同时缺失的少突胶质瘤对化疗敏感，而染色体19q杂合性缺失对化疗不敏感。Kaloshi等人的研究表明携带1p/19q杂合性缺失的患者相比较具有更好的生存表现（图四）[7]。 图四 1p/19q联合杂合性缺失状态与PFS/OS分析 04 TERT启动子突变 TERT基因，编码端粒酶逆转录酶，具有延长端粒、维持细胞增殖的作用。大量研究发现在胶质瘤中存在TERT基因启动子区的特征性突变，C228T和C250T，总体频率为55%，主要集中于原发性胶质母细胞瘤 (55%～83%)和少突胶质细胞瘤 (74%～78%)（图五）[8]。 首都医科大学的研究表明，依据TERT突变与IDH突变的联合可以将II级和III级胶质瘤分成4个分子亚型，分别对应不同的总生存期：IDH/TERT双突变亚型的生存期最长，TERT单突变亚型的的总生存其最短，见图六[9]。 图五 TERT启动子突变在不同种类肿瘤中的发生分布[8] 图六 四个分子亚型的总生存期分析 05 BRAF V600E BRAF基因是RAF家族成员之一，RAF家族参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等。BRAF V600E突变与毛细胞型星形细胞瘤密切相关，具有很强的诊断价值，在儿童低级别胶质瘤中占到15%-20%。2016 ESMO大会一项研究显示，对于儿童复发或者难治性低级别脑胶质瘤患者，BRAF V600E突变型使用达拉非尼在Ⅰ/Ⅱ期临床实验中单药应答率高而且低毒。 图七 2016ESMO会上展示研究摘要 06 ATRX突变/缺失 ATRX, α-地中海贫血/智力缺陷综合征X染色体连锁基因。ATRX表达缺失，在WHO Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤和继发胶质母细胞瘤中发生率约80%，而在WHO Ⅱ级和Ⅲ级原发胶质母细胞瘤和少突胶质细胞瘤中较少见。ATRX低表达的患者预后更好（图八）[10]。 图八 ATRX表达水平与生存分析 EGFR异常 EGFR基因, 编码跨膜酪氨酸激酶受体, 与表皮生长因子EGF等配体结合，影响多个信号通路的活性。高级别胶质瘤中最常见的EGFR突变类型: EGFR扩增和外显子2～7范围内缺失。EGFR扩增突变的患者预后较差（星型胶质细胞瘤和多形胶质母细胞瘤）（图九）[11]。 图九. EGFG扩增状态与间变性星形细胞瘤患者生存分析. PTPRZ1-MET基因融合 PTPRZ1-MET融合与EGFR扩增互斥，且与脑胶质瘤中常见的IDH1突变不相关。外源表达PTPRZ1-MET融合的U87MG细胞具有更高的细胞迁移和侵袭能力。携带PTPRZ1-MET融合的继发胶质母细胞瘤患者的预后更差（图十）[12]。
图十 PTPRZ1-MET融合状态与继发胶质母细胞瘤患者的生存分析 Ki-67 Ki-67，一种增殖细胞相关的核抗原，可标记细胞增殖状态，提示肿瘤的恶性程度。Ki-67的表达，与脑胶质瘤的病理分级及复发相关。Ki-67指数高的间变性少突胶质细胞瘤患者预后更差（图十一）[13]。
图十一 Ki-67指数与间变性少突胶质细胞瘤患者生存分析. 看了这么多，有没有觉得干货满满呢，元码基因是为数不多的可以对脑胶质瘤分子标志物进行检测的公司之一，因为专注，所以专业；如有需要，可拨打我们的400-860-8065热线，也可通过销售同事具体咨询！
参考文献 [1] WEN P Y, KESARI S. Malignant gliomas in adults [J]. N Engl J Med, 2008, 359(5): 492-507. [2]中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015） [3]2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类总结 [4]Yan H, Parsons W, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;360(8):765-773. [5]Gehring K, Sitskoorn MM, Gundy CM et al (2009) Cognitive rehabilitation in patients with gliomas: a randomized, controlled trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 27(22):3712–3722 [6]世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（2007年） [7]Kaloshi G, et al. Temozolomide for low-grade gliomas: predictive impact of 1p/19q loss on response and outcome. Neurology. 2007, 68(21):1831-6. [8]Killela P J . TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal.[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(15):6021-6026. [9]Yang P, Cai J, Yan W, et al. Classification based on mutations of TERT promoter and IDH characterizes subtypes in grade II/III gliomas.[J]. Neuro Oncol, 2016, 18(8):1099-1108. [10]Cai J, Yang P, Zhang C, et al. ATRX, mRNA expression combined with, IDH1/2, mutational status and Ki-67 expression refines the molecular classification of astrocytic tumors: evidence from the whole transcriptome sequencing of 169 samples[J]. Oncotarget, 2014, 5(9):2551. [11]Smith J S , Tachibana I , Passe S M , et al. PTEN Mutation, EGFR Amplification, and Outcome in Patients With Anaplastic Astrocytoma and Glioblastoma Multiforme[J]. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 2001, 93(16):1246-1256. [12]Bao Z-S, Chen H-M, Yang M-Y, Zhang C-B, Yu K, Ye W-L, Hu B-Q, Yan W, Zhang W, Akers J, et al. RNA-seq of 272 gliomas revealed a novel, recurrent PTPRZ1-MET fusion tran in secondary glioblastomas. Genome Res.2014;24(11):1765–1773 [13]Prognostic value of Ki67 index in anaplastic oligodendroglial tumours – a translational study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group[J]. Histopathology, 2012, 60(6):885-894. |
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