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经颅多普勒诊断缺血性脑血管病的系统综述与meta分析 Asystematic review and meta-analysis on transcranial Doppler in diagnosingischemic cerebrovascular disease 背景：缺血性脑血管病(ICVD)的发病率一直在上升，导致中老年人残疾和死亡。数字减影血管造影(DSA)是诊断ICVD的金标准，但它具有侵入性，费用昂贵，操作复杂。经颅多普勒超声(TCD)具有准确性高、操作简便、成本低等特点，成为本研究的重点。方法学：检索PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library的数据库中2000年1月至2020年9月期间涉及经颅多普勒诊断缺血性脑血管病的文献。用Revman5.3软件进行质量评价，绘制森林图和受试者工作特征曲线(SROC)。采用STATA12.0软件进行发表偏倚分析。结果：纳入11篇文献，TCD的敏感性、特异性的95%可信区间(CI)分别为0.93(0.75-1.00)和0.95(0.78-1.00)。SROC曲线下面积为0.887。讨论：TCD对ICVD的诊断能力已被证实，应在临床上应用。研究结果对实现ICVD的早期诊断，改善患者预后具有重要意义。关键词：缺血性脑血管病；经颅多普勒；诊断价值；meta分析
据统计，缺血性脑血管病(ICVD)的死亡率约为20%，约55%有不同程度的残疾。血管性脑血管病(ICVD)的发病率基本上在1人/10万人。在一些地区甚至更高，高达7人/10万人。ICVD的早期诊断可改善预后，降低死亡率。颅内动脉狭窄是由动脉粥样硬化斑块、血管痉挛、血管炎等引起的。动脉粥样硬化也是缺血性中风和急诊血管闭塞的重要致病因素。正确诊断是分层疾病风险、制定治疗计划、降低治疗风险的前提。数字减影血管造影(DSA)是一种将传统血管造影与计算机图像处理相结合的新型X线成像系统。数字减影血管造影(DSA)是诊断ICVD的金标准，但其创伤大、费用高，临床应用存在一定风险，尚未在临床推广。此外，CT血管造影(CTA)、磁共振血管成像(MRA)和经颅多普勒(TCD)也广泛应用于脑血管疾病的临床诊断。其中，TCD相对便宜、无创、操作方便。它可以通过连续监测微栓子信号来确定再通的时间，因此在心脑血管疾病的诊断中得到了广泛的应用。研究表明，经颅多普勒对脑血管病的诊断率高达80%。然而，很少有研究系统地评价其在诊断ICVD方面的表现。在此基础上，我们收集了国内外有关TCD诊断ICVD的研究，并进行Meta分析，旨在确定TCD在ICVD诊断中的价值，以期为提高其临床诊断率提供参考。我们根据PRISMA报告清单提交以下文章(available at https://i. org/10.21037/apm-21-1759).
以“经颅”、“颈动脉狭窄”、“卒中”、“缺血性”、“脑血管”、“诊断”、“敏感性”和“特异性”为关键词，检索PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库2000-01/2020-09期间的数据。这些研究是根据以下入选标准进行选择的：(I)已发表的有关TCD在ICVD诊断中应用的国际和中国文献；(II)可以直接或间接获得诊断效率数据；(III)包含至少10个样本的文献；(IV)以DSA、CTA或MRA为诊断金标准。排除标准如下：(I)有重复数据的文献；(II)综述、会议报告、经验讲座、个案报告和评论研究；(III)与本研究主题无关的文献；(IV)诊断标准不明确的文献；(V)对结果指标的不明确报告。2名研究人员使用RevMan5.3软件(Copenhagen: The Nordic Cochrane Center, TheCochrane Collaboration, 2014)和诊断准确性研究的质量评估(QUADAS)对纳入的文献进行质量评估。任何不一致之处都由第三位专家通过讨论或仲裁解决。QUADAS共包含16个项目，分别使用“Y ES”、“No”和“Underly”进行判断，其中“Y es”表示符合标准，“No”表示不符合标准，当信息不全面或部分符合标准时，则选择“Underly”。使用RevMan 5.3评估文献质量涉及以下几个方面的质量评估：(I)是否为随机对照试验(RCT)；(II)是否使用分配隐藏；(III)是否使用盲法；(IV)数据是否完整；(V)是否存在选择性报告；(VI)是否存在其他偏见。 对以下数据进行了整理：(I)第一作者；(II)发表年份；(III)研究类型；(IV)金标准；(V)诊断结果。诊断结果必须包括真阳性数(TP)、假阳性数(FP)、假阴性数(FN)和真阴性数(TN)。采用RevMan5.3软件对纳入文献进行风险偏倚分析。采用汇总受试者工作特征(SROC)曲线进行诊断分析。当模型一致时，SROC曲线呈肩状分布，或灵敏度与特异度呈负相关，P<0.05。用方差分析检验结果的一致性，α=0.1。当I2<50%且P>0.05时，认为研究不存在异质性，则采用固定效应模型进行统计分析；当I2>50%且P<0.05时，认为研究具有异质性，采用随机效应模型进行统计分析。绘制相应的SROC曲线后，计算曲线下面积(AUC)以确定其诊断价值。AUC为0.5-0.7被认为是低诊断率；AUC为0.7-0.9被认为是中等诊断率；AUC为0.9-1.0被认为是高诊断率。采用Stata 12.0(StataCorp.，College Station，TX，USA)中的Deek漏斗图分析纳入文献的发表偏倚，P<0.05为显著性阈值。
最初，总共确定了2896份参考文献。剔除重复项后，仍有2351份留下来。在阅读了摘要和标题后，保留了268篇参考文献。在进一步阅读全文后，最终收录了11篇参考文献。文献检索过程如图1所示，所含文献的基本信息如表1所示。
首先，使用Cochrane系统提供的RevMan软件(5.3版)评价纳入文献的质量。如图2和图3所示，Bar等人的研究中的“患者选择”表现出高度的风险偏向和“不清楚”的适用性问题。在Hou等和Karmel等人的研究中，“患者选择”显示出高风险偏倚。Panebianco等人研究中的“患者选择”和“参考标准”都表现出高度的适用性顾虑。Sharma等人的研究中“患者选择”也出现高度的适用性问题。总体而言，纳入的11项研究显示出低风险偏向和低适用性担忧，表明它们符合分析要求。
使用QUADAS工具对纳入的文献进行质量评价，结果如表2所示。研究中的11篇参考文献均显示低风险偏倚，符合后续分析要求。
如图4所示，TCD诊断ICVD的敏感度估计为0.73至1.00，特异度为0.78-1.00。
双变量模型结果如图5所示。注意到不同研究的合并估计灵敏度为0.93[95%可信区间(CI)：0.75-1.00]，合并估计特异性为0.95(95%CI：0.78-1.00)。SROC的AUC为0.887。
用Stata12.0软件绘制Deek漏斗图，分析纳入文献的发表偏倚，结果如图6所示。纳入研究均匀分布在回归线的两侧，说明纳入文献无明显的发表偏倚(P=0.366)。
脑血管疾病是人类死亡的第三大原因，其中ICVD是最具威胁性的。ICVD患者瘫痪的风险增加，并且容易发生脑灌注、脉管系统或脑血管意外。统计数据显示，约85%的CVD患者呈现缺血特征，即大脑不同区域的血流中断。根据ORG 10172急性卒中治疗(TOAST)分类标准，ICVD可分为大血管粥样硬化、腔隙性脑梗死、心源性卒中和隐源性卒中4类。研究表明，当病人患上ICVD时，每分钟大约有200万个神经元死亡。早期诊断、及时治疗是改善治疗效果、提高患者生活质量的必要条件。CT成像在脑血管疾病的诊断中逐渐得到推广，如头颅CT成像、CTA和DSA。其中，DSA是诊断ICVD的金标准，但具有侵入性，操作难度大，临床应用受限。研究证实，CTA成像可以利用造影剂显示血管的形状，因此被用于闭塞或狭窄的诊断。经颅多普勒超声成像技术是一种非侵入性检查方法，可以降低患者受到辐射的风险。同时，经颅多普勒超声具有价格低廉、操作简单、检测效果优越等优点。如今，经颅多普勒超声成像可以用来诊断脑血管狭窄、闭塞和痉挛。研究证实，本病对脑血管狭窄和闭塞的诊断具有很高的敏感性，诊断特异性可高达80%以上。在急性缺血性卒中的诊断中，经颅多普勒超声是一种准确、低成本的诊断方法，在临床上得到了广泛的应用。研究表明，与CTA检测相比，经颅多普勒超声诊断缺血性中风患者动脉闭塞的敏感性和特异性均在90%以上。 本研究采用Meta分析方法，系统评价经颅多普勒超声对ICVD的诊断价值。结果表明，经颅多普勒超声的灵敏度和特异度分别为为0.93和0.95，AUC值为0.887。SROC曲线的AUC是评价一种方法诊断准确性的指标。纵坐标和横坐标分别具有敏感性和特异性，AUC越高，诊断准确率越高，即AUC越接近1，诊断准确率越高。当AUC大于0.9时，被认为是高准确度。然而，经颅多普勒超声对ICVD的诊断准确率仅为0.887，说明具有中等的准确率。这可能是由主观因素引起的，如医生的操作，图像解读经验，以及其他因素，如血流动力学变化。因此，有必要在ICVD的诊断中结合多种技术，以提高诊断率。TCD在ICVD诊断中的局限性：(I)操作人员检查技术水平较高。(II)由于颅骨解剖结构和厚度的原因，10%的患者无法通过老年人和女性较为常见的眉骨和枕窗检测到，因此可能无法获得部分血管的血流信号。（III）脑血管活动受多种因素(PaCO2、PaO2、pH、血压、脑血管自我调节)的影响，有些人的脑血管存在生理变化，会影响检测结果。(IV)要控制某些疾病，或用其他探测方法来研究TCD的信号，仍有很多工作要做。此外，使用TCD进行精确的非侵入性监测是不可能的，而且TCD检查与CT和MRI不同，不能提供直接的影像表现。尽管有这些限制，TCD仍然是检测脑血流动力学变化的唯一可用的非侵入性方法。
为了系统评价经颅多普勒(TCD)在ICVD诊断中的作用，本次Meta分析共纳入11篇文献。TCD 敏感度和特异度分别为0.93(95%CI：0.78-1.00)和0.95(95%CI：0.78-1.00)，但SROC曲线的AUC值为0.887，提示中度效率。但是，应该注意到一些限制。纳入的参考文献数量很少，也没有讨论TCD与其他影像技术结合的效果。在后续研究中，需要扩大参考文献的数量，并根据诊断准确性研究报告标准(STARD)控制参考文献的质量。本研究结果为TCD在ICVD诊断中的应用提供了理论依据。
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