感染感控专家谈丨陈佰义：侵袭性念珠菌病早期经验性诊疗的临床思维

meihb 2021-11-10

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念珠菌病（candidiasis）是由各种致病性念珠菌引起的局部或全身感染性疾病。近年来，随着肿瘤化疗、器官移植、糖皮质激素、免疫抑制剂及广谱抗菌药物的广泛应用等危险因素增多，侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis）发病率呈明显上升趋势。研究表明，侵袭性念珠菌病的早期诊断和及时治疗可明显改善侵袭性念珠菌病的预后，而治疗延迟则明显增加病死率。但如何能够做到恰如其分的早期经验治疗，又不过度使用抗真菌药物？早期诊断时需要考虑哪些因素? 何时启动经验性治疗？选择抗真菌药物时需要考虑哪些因素？带着这些问题让我们一起听听陈佰义教授关于念珠菌病早期经验性诊疗的临床思维。

一、念珠菌病的危险因素有哪些？

念珠菌病的诊断应综合高危因素、临床特征、辅助检查结果等进行分层诊断。陈佰义教授认为，早期诊断与早期启动经验性治疗时，应充分考虑和评价危险因素。侵袭性念珠菌病的危险因素主要涉及三大屏障丧失或者破坏：

1、抗菌药物应用导致的微生物屏障功能丧失：念珠菌属是人类微生物群的一部分，生理状态下，定植于口腔、皮肤、消化道及泌尿生殖道等部位。抗菌药物的使用会导致机体微生态失调，微生物屏障被破坏，从而促使念珠菌多部位、高强度定植，为侵袭性念珠菌病的发生奠定了基础。

2、解剖和生理屏障丧失：侵袭性念珠菌病是从定植、感染到疾病的连续性过程，完整的解剖和生理屏障对阻止定植的念珠菌入血而导致血流感染至关重要。临床上导致解剖和生理屏障功能丧失的原因众多，包括侵入性操作和部分疾病，例如留置血管导管（尤其是用于全胃肠外营养）、接受胃肠道（特别是胰腺外科）手术、机械通气、长期反复留置导尿管或尿道操作、皮肤疱疹、牙周病、化疗导致的黏膜炎等。

3、细胞屏障丧失：常见的细胞免疫缺陷包括原发性免疫缺陷、AIDS、长时间严重粒细胞缺乏、接受糖皮质激素治疗、移植受者以及严重营养不良，这些人群更易发生曲霉病和隐球菌病等为代表的真菌病，但在侵袭性念珠菌病的发病中同样具有“助推”作用”。

二、何时启动早期经验性治疗？

陈佰义教授提到，在把握早期经验性治疗的时机时，应综合考虑以下几个因素：

1、对高危人群保持高度警惕性和高度关注。临床医生需要对存在真菌感染风险基础疾病者保持高度警惕，此类患者如出现发热，临床通常会给予抗菌药物进行治疗，如果采取了恰当、充分的抗菌治疗而治疗无效，医生应高度关注患者是否发生了真菌感染，是否要启动抗真菌药治疗策略。

2、积极送检微生物学检查。念珠菌血流感染通常会有侵入门户和原发病灶，“锁定”侵入门户和原发病灶，有助于对高危病人疑诊并启动早期经验性治疗。高危病人应该适当针对念珠菌定植进行主动筛查，主动筛查将能够评价患者是否存在念珠菌定植、多部位定植。

3、评价是否存在上述屏障功能丧失。对有真菌感染危险因素者出现发热，且对“恰当”抗菌治疗无效者还应评价屏障功能是否丧失。

4、参考念珠菌评分启动早期经验治疗。有研究发现，当念珠菌评分值≥2.5时，对于确定是侵袭性念珠菌病（即显微镜观察到的或培养阳性的）诊断的敏感性> 80%，特异性为74%，此时及时启动抗真菌治疗可使患者明显受益。另外还有一些类似的评分系统，如将主要危险因素归为全胃肠外营养、留置中心静脉导管、广谱抗菌药物暴露、使用糖皮质激素、腹部大手术，其敏感性为84%、特异性为60%，阴性预测值高达99%。评分系统虽然有助于临床决策，但不能代替临床医生的主动思维。

总结：对于发生念珠菌病的高危人群出现发热、经充分抗细菌治疗无效、出现多部位高强度念珠菌定植、伴有严重屏障功能丧失、且病情危重，即应该启动早期经验性治疗。

三、早期经验性治疗启动后何时停止？

陈佰义教授指出，尽管有很多帮助评价早期经验性治疗启动的手段，但这些手段的阳性预测值并不高，如何评价早期经验性治疗的效果，以及何时停止经验性治疗，是临床医生需要思考的问题。根据相关指南建议，对于治疗4-5天无应答反应、无侵袭性念珠菌病后续证据（血培养阴性）或非培养诊断评估(G实验)持续阴性者，需要及时停止治疗。

四、如何区分污染菌、定植菌与致病菌？

真菌培养是诊断侵袭性念珠菌病的主要依据，但定植部位真菌感染的诊断困难较大，仅依靠培养结果难以区分污染、定植和感染，必须结合患者的临床体征，真菌感染高危因素、其它病原学检测结果等进行综合判断。

1、由于念珠菌为人体开放腔道常居菌，因此从痰或粪便标本中分离培养出念珠菌不能作为确诊依据。对于非无菌标本，同一部位多次培养阳性或多个部位同时分离出同一种念珠菌，常提示有侵袭性念珠菌病的可能。

2、来源于无菌体液标本如血液、脑脊液、腹水、胸腔积液、关节腔积液等培养阳性，或活检组织标本培养阳性且伴有组织侵袭证据，可作为侵袭性念珠菌病诊断标准。

3、对所有疑诊侵袭性念珠菌病的患者均应做血液真菌培养，以提高培养阳性率。

但血培养阴性不能排除诊断，同时，对于念珠菌血培养阳性不要轻易判断为污染，而需要进行治疗。真菌G试验是诊断侵袭性念珠菌病的一个重要参考，敏感性和特异性分别为76.8% 和85.3%，真菌G试验的特异性随着检测结果数值的升高而升高，动态监测真菌G试验对于疗效判断也有重要意义。

五、早期经验性抗真菌治疗，药物选择时需考虑哪些因素？

新近更新的指南对于侵袭性念珠菌病都首先推荐棘白菌素类抗菌药物，缘于其抗真菌谱广、体外呈现杀菌活性、对生物被膜有良好穿透性以及良好的安全性。但随着棘白菌素广泛使用，棘白菌素耐药问题同样值得关注。临床医生在学习和应用指南的基础上更要通过对于病原体及其耐药性评估，并参考病情严重性和平衡抗真菌药物毒副作用等做出临床决策，其目的是要实现抗真菌治疗的个体化从而实现多样化。

1、评估病原体。个体化评估最可能的病原体应基于区域侵袭性念珠菌病的流行病学资料，同时，要将基础疾病和抗真菌药物暴露作为重要的考量因素。中国医院侵袭性真菌病监测网（CHIF-NET）研究显示，侵袭性念珠菌病以白念珠菌最常见，占44.9%，近平滑念珠菌复合群位居第二，占20.0%，其它依次为热带念珠菌（17.2%）、光滑念珠菌复合群（10.8%）。血液恶性肿瘤高强度化疗或异基因造血干细胞移植患者，以曲霉感染最常见，其次为念珠菌感染。一项欧洲临床研究显示，在实体肿瘤中白念珠菌占绝大部分，而血液恶性肿瘤中白念珠菌则大大下降。药物暴露直接决定了真菌分布情况，无唑类药物暴露史的念珠菌感染仍然以白念珠菌感染为主，而在唑类药物暴露基础上的念珠菌感染则对氟康唑天然耐药或者筛选耐药的念珠菌比例增加。

2、评估耐药性。评估耐药性要参考念珠菌对抗真菌药敏感性的代表性研究结果，同时，也要将既往应用抗真菌药物历史作为重要考量因素。CHIF-NET对国内多家医院的调查研究指出，2010—2014年白念珠菌对唑类药物耐药率不足1.0%，而光滑念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率分别为19.0%和18.7%，热带念珠菌对2种药物的耐药率均达到了20.0%以上，呈上升趋势。先期暴露增加其耐药性，这一规律表现在所有种别念珠菌。近年来报告的多重耐药耳念珠菌所致新发念珠菌病，因其传播快、耐药广、鉴定难、病死率高而引起全球广泛关注，我国也有耳念珠菌病报道，应予高度重视。

3、根据患者的病情严重程度、感染部位、权衡药物的毒副作用选择药物。每种抗真菌药物均有其独特的理化特性、PK/PD特点，以及不同程度的不良反应，加之许多真菌感染高危患者常合并其他疾病，需要接受多种药物治疗，因此，关注药物间相互作用也极其重要。同时，应评估侵袭性念珠菌病病变范围，如果血流感染累及重要的组织器官，选择药物时还要考虑抗真菌药的组织穿透性。