【期刊导读】HBV感染增加心血管疾病和结直肠癌的发生风险

编者按：已有多项研究显示HBV感染会增加多种肝外疾病的发生风险（相关研究）。近日，又有两项相关方面的研究发表，1）来自欧洲研究团队的前瞻性病例对照合作研究结果显示慢乙肝患者颈动脉斑块和亚临床动脉粥样硬化的发生率更高，HBV感染可能是慢乙肝患者的心血管危险因素；2）首都医科大学附属北京世纪坛医院的石汉平教授团队和唐山市开滦总医院的刘四清教授团队联合发表的研究显示HBV感染与偶发性结直肠癌（CRC）的风险之间存在显著关联。

·【研究一】 未接受治疗的HBeAg阴性慢乙肝患者存在颈动脉斑块和亚临床颈动脉粥样硬化的风险

研究方法

在意大利和西班牙的两家三甲医院进行前瞻性病例对照合作研究。从2016年5月至2017年4月在门诊入组慢性HBV感染者和健康受试者。慢性HBV感染者入组条件：HBsAg阳性大于6个月，HBeAg阴性，未接受过抗病毒治疗，并且既往没有心血管事件、肝移植、HCV、HDV或者HIV感染、肝癌病史或者混合病因的肝病。评估HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒感染阶段是否影响颈动脉斑块和亚临床动脉粥样硬化的存在。

患者特征

最终纳入402例受试者。201例慢性HBV感染者，其中49例HBeAg阴性慢乙肝（CHB）患者，152例非活动性HBsAg携带者（IHCs）。201例健康受试者按照性别、年龄和BMI进行匹配作为对照组。男性占54.2%，较常见的心血管危险因素为吸烟（33.3%）、饮酒（25.8%）和血脂异常（19.9%）。在慢性HBV感染者中大多数患者为白种人（68.2%），中位年龄为47岁。CHB组和IHCs组的人口特征无显著差异，血脂异常在IHCs患者中更为常见，而其余心血管危险因素的患病率相似。CHB组患者的ALT、HBV DNA、HBsAg水平及肝硬度值明显更高。

研究结果

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HBeAg阴性慢乙肝患者的颈动脉斑块和亚临床动脉粥样硬化的发生率较高

基于医院的前瞻性队列研究分析，总体来说，与健康对照组相比慢性HBV感染者颈动脉斑块（20.9% vs 18.4%）和亚临床动脉粥样硬化（24.4% vs 19.4%）的发生率相对更高，但无统计学差异。进一步分析， CHB组患者的颈动脉斑块（32.7% vs 18.4%，P = 0.048）和亚临床动脉粥样硬化（40.8% vs 19.4%，P = 0.003）的发生率则明显高于健康对照组。IHCs与健康对照组的颈动脉斑块（17.1% vs 18.4%）和亚临床动脉粥样硬化（19.1% vs 19.4%）的发生率相似。

颈动脉斑块和亚临床动脉粥样硬化的发生率（^aP < 0.05; ^bP < 0.01）

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整体队列中，年龄 > 50岁和慢乙肝状态与亚临床动脉粥样硬化和颈动脉斑块的发生独立相关

整体队列中多因素分析显示CHB状态（OR 1.23, P < 0.001）、年龄＞50岁（OR 1.45, P < 0.001）和糖尿病（OR 1.13, P = 0.028）与亚临床动脉粥样硬化独立相关；CHB状态（OR 1.18, P = 0.004）、年龄 > 50岁（OR 1.43, P < 0.001）是颈动脉斑块的独立危险因素。

按年龄、性别和主要心血管危险因素匹配平衡后，多因素分析结果与整体队列分析相似，年龄 > 50岁（OR 1.30, P = 0.01）和CHB状态（OR 1.26, P = 0.03）仍然是颈动脉斑块的独立危险因素。

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年龄 ≤ 50岁的慢乙肝患者亚临床动脉粥样硬化和颈动脉斑块的患病风险仍然存在

CHB患者亚临床动脉粥样硬化（40.8% vs 19.1%，P = 0.003）和颈动脉斑块（32.7% vs 17.1%，P = 0.019）的患病率均显著高于IHCs患者。按年龄分层，CHB患者亚临床动脉粥样硬化和颈动脉斑块的风险仍然存在。在年龄≤ 50岁的受试者中，CHB患者亚临床动脉粥样硬化的患病率为12.5%，IHCs仅为2.2%（P = 0.058）；CHB患者颈动脉斑块的患病率为12.5%，显著高于IHCs的1.1%（P = 0.027）。在年龄＞50岁的受试者中，CHB患者和IHCs的亚临床动脉粥样硬化和颈动脉斑块的患病率均较高，但两者无显著差异（68.0% vs 45.8%，P = 0.051；52% vs 42.4%，P = 0.284）。

在慢性HBV感染患者队列研究中，HBeAg阴性感染期 (CHB vs IHCs) 亚临床动脉粥样硬化和颈动脉斑块的发生率及年龄对其的影响

·【研究二】 HBV感染与结直肠癌发生风险显著相关

研究方法

该研究数据来源于开滦研究，这是一项大型、前瞻性、纵向队列研究。入组2006年7月至2007年10月，在开滦总医院及其10家附属医院进行基线检查的18-98岁之间的开滦集团员工（包括退休人员）。

每两年对所有受试者进行一次随访，每位受试者的随访从基线检查结束时开始，并在以下事件发生时终止：结直肠癌、死亡或随访结束（2019年12月31日）。

在进行统计分析时，最终共有93390名受试者被纳入研究。通过多因素Cox回归模型、竞争风险分析、敏感性分析和亚组分析来评估HBV感染与新发结直肠癌风险之间的相关性。其中，多因素Cox回归模型中的模型1为单因素分析；模型2根据年龄（每10年）和性别进行调整；模型3进一步调整了与结直肠癌相关的独立危险因素。竞争风险分析使用原因别风险模型（CS模型）和部分分布风险模型（SD模型）计算存在竞争风险的结直肠癌的HRCS和HRSD。亚组分析按性别、年龄（年轻、中年、老年）、BMI（正常体重、超重、肥胖）、吸烟状况和饮酒状况进行。

受试者筛选的程序

患者特征

最终受试者的平均年龄为51.52 ± 12.43岁， 男性占79.93%。血清HBsAg阳性率为2.8%。血清HBsAg阳性组患者较年轻。

研究结果

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HBsAg阳性的人群发生结直肠癌的风险显著增加

中位随访11.28年，在93390名参与者中，总共1,071,123人·年期间，448例发生结直肠癌。单因素分析显示，与血清HBsAg阴性参与者相比，HBV感染与结直肠癌风险之间没有显著关系（HR = 1.52，95%CI: 0.95–2.44）。然而，在对潜在混杂因素进行调整后，血清HBsAg阳性的参与者发生结直肠癌的风险显著增加（HR = 1.85，95%CI：1.15–2.96）。

在竞争风险分析中，调整后的SD模型可以观察到HBV感染与发生结直肠癌的风险显著相关（HRSD = 1.77，95%CI：1.11–2.84）。在调整后的CS模型中也发现类似结果（HRCS = 1.79，95%可信区间CI：1.13–2.91）。

不同回归分析中HBV感染与结直肠癌风险的相关性

在灵敏度分析中，单因素分析显示，HBV感染结直肠癌风险增加68%相关（HR = 1.68，95%CI:1.05–2.69）。当进一步调整潜在的混杂因素时，这种相关性仍然具有统计学意义（HR = 2.05，95%CI: 1.28–3.30）。

HBV感染与结直肠癌风险的关系 (排除1年内发生结直肠癌的参与者)

   肝霖君有话说

这两项研究显示HBV感染增加了患者颈动脉斑块、亚临床颈动脉粥样硬化和结直肠癌的发生风险，并且通过年龄分层分析，年轻的慢乙肝患者亚临床动脉粥样硬化和颈动脉斑块的风险仍然存在，因此无论年龄大小，慢性HBV感染者都应积极进行抗病毒治疗获得HBsAg清除，追求临床治愈，不仅能够有效阻止肝组织学进展，对于HBV感染人群预防肝外疾病的发生也尤为重要。

参考文献： 

[1] Riveiro-Barciela M, Marcos-Fosch C, Martinez-Valle F, et al. Naive hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients are at risk of carotid atherosclerosis: A prospective study[J]. World J Gastroenterol, 2021, 27(30): 5112-5125.

[2] Liu T, Li W, Zhang Y, et al. Associations between hepatitis B virus infection and risk of colorectal Cancer: a population-based prospective study[J]. BMC Cancer, 2021, 21(1): 1119.