临床问题 l 2019实体器官移植患者的移植后糖尿病**

jabaowang 2021-11-13

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临床问题 l 2019 l NRE

10.1038/s41574-018-0137-7

实体器官移植患者

移植后糖尿病

编译：陈康

快速链接：

实体器官移植(Solid organ transplantation，SOT)是一种挽救生命的技术，也是对终末期器官衰竭患者的治疗方法。然而，移植也伴随着相关的心血管危险因素，其中移植后糖尿病(post- transplant diabetes mellitus ，PTDM)是最重要的危险因素之一。

10-20%的肾移植患者和20-40%接受过其他SOT的患者出现PTDM。
PTDM会增加死亡率，这在接受肾脏和心脏移植的患者中有很好的证据。
PTDM是某些诱发因素(类似于2型糖尿病)的结果，但也是特定移植后风险因素的结果。
虽然PTDM与2型糖尿病有许多共同特点，但对这两种疾病的预防和治疗往往不同。
在过去20年里，接受SOT治疗的患者寿命有所延长，在这些患者延长的寿命中，PTDM变得更加常见。

因此，PTDM不仅要引起重视，而且要治疗。本文涉及目前接受肾脏、心脏、肝脏和肺移植患者的PTDM认知。这些信息不仅提供给移植医疗服务的医务人员，还提供给内分泌医生以及其他相关诊治人员。

要点

移植后糖尿病(PTDM)主要在肾移植受者中进行研究，但心脏、肝脏和肺移植受者中发生PTDM的风险因素似乎相似。
10-40%的患者在实体器官移植后的第一年发生PTDM，是心血管疾病和死亡的主要风险因素。
除2型糖尿病患者常见的传统风险因素外，PTDM发生的主要风险因素是免疫抑制药物的代谢不良作用、移植后病毒感染和低镁血症。
通过定制免疫抑制剂方案以及可能的生活方式干预，可以预防PTDM；然而，这种干预没有得到很好的研究。
PTDM患者应使用已通过药物间相互作用、免疫抑制剂药物和器官功能疗效和安全性检测的降血糖药物治疗。
对新型降糖药物类别的大规模长期研究表明，在高危2型糖尿病患者中具有心血管保护作用(例如，胰高血糖素样蛋白1 (GLP1)受体激动剂和钠/葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂)，在PTDM患者中可能也是有必要的。

实体器官移植(Solid organ transplantation，SOT)已成为治疗终末期器官衰竭的一种成功方法。随着外科技术和内科诊治的进步，钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)治疗的引入和免疫抑制治疗的进一步完善对这一成功至关重要。

美国器官官方获取和移植网络(US Organ Procurement and Transplant Network ，OPTN)和移植接受者科学登记处(Scientific Registry ofTransplant Recipients ，SRTR)登记处年度报告中公布的2016年数据显示5年移植物存活率分别为：

肾移植80%（Am. J. Transplant. 18(Suppl. 1), 18–113 (2018)）
肝移植70%（Am. J. Transplant. 18 (Suppl. 1), 172–253 (2018)）、
肺移植67%（Am. J. Transplant. 18 (Suppl. 1), 363–433 (2018).）
心脏移植78%（Am. J. Transplant. 18 (Suppl. 1), 291–362 (2018)）。

然而，SOT受者的一个主要问题仍然是心血管疾病和过早死亡的巨大风险。这种风险的原因：

部分是由于患者移植前有长期慢性疾病史；
也可能是由于免疫抑制药物的不良作用；包括

高血压

高脂血症

糖尿病。

器官移植后发生的糖尿病是影响患者生存的重要风险因素，在接受SOT治疗的患者中有10-40%发生糖尿病；风险取决于患者接受的器官类型、患者的遗传倾向和患者的年龄。

器官移植后诊断的糖尿病以前被称为“器官移植后新发糖尿病（new-onset diabetes after organ transplantation）”（Nat. Rev. Nephrol. 11, 465–477 (2015)），但这个名称可能不当，因为多达10%的肾移植受者在移植前患有未诊断的糖尿病（Clin. J. Am.Soc. Nephrol. 5, 616–622 (2010)）。因此，在2014年相关共识报告中采用了移植后糖尿病(post-transplant diabetes mellitus，PTDM)一词（Am. J. Transplant. 14, 1992–2000 (2014)）。“PTDM”一词是指诊断时间，而不是发生时间。本文使用“PTDM”一词。

PTDM与肾移植受者的过早心血管疾病和死亡有关（Transpl. Int. 29, 568–578 (2016).；BMC Cardiovasc. Disord. 17, 72 (2017)）。

在接受心脏移植的患者中，PTDM增加合并症的风险（J. Kor. Med. Sci. 27, 1460–1467 (2012)；Transplant. Proc. 37, 4064–4066 (2005) ）和过早死亡的发生率（Circ. J. 81, 806–814 (2017)）。
在发生PTDM的肺移植受者中，高血糖也与存活率降低有关（Transplantation 101, 2200–2206 (2017)）。
患有移植后代谢综合征的肝移植受者中心血管事件更为频繁(这种情况的特征是中心性肥胖和血糖水平升高，并且随着时间的推移可能变为PTDM)，并且患有PTDM（Am. J. Transplant. 18, 207–215(2018)）的肝移植患者中心血管死亡的发生率增加。

所有这些患者主要回到各自相应的肾脏专科医生、心脏专科医生、消化科医生和肺部专科医生就诊。不过，鉴于接受器官移植的人士当中，PTDM的发病率相当高，而这种疾病又十分重要，因此，至少涉及该病的移植医生应具备一些治疗糖尿病的专门知识。

PTDM的防治有赖于对该病发病机制及演变规律的认识。在这种情况下，还需要重点了解以下情况：

促进PTDM发展的免疫抑制药物的作用、
这些患者中的重要药物间相互作用也很重要，因为除了免疫抑制剂之外，他们通常还接受多种药剂的治疗。

本文会涉及这些问题。

PTDM的诊断

15-20年前发表的研究经常对PTDM使用不适当的诊断指标。例如，PTDM的诊断可能是基于患者需要胰岛素治疗、引入任何降糖药或充其量测量空腹血糖水平。因此，在很大程度上，PTDM在使用这些措施时诊断不足。

此后关于PTDM的诊断逐渐趋向共识：

2003年的一份国际共识报告决定根据WHO标准使用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)诊断PTDM（Transplantation 75 (Suppl.10) SS3–SS24 (2003).）；
2005年的第二份共识报告中认可和加强了这一决定(Clin. Transplant. 19, 291–298 (2005))。
2012年，美国糖尿病协会(ADA)和WHO决定将检测HbA1c水平作为诊断2型糖尿病(T2DM)的主要标准（Diabetes Care 34, S62–S69 (2011)）。然而，该标准可能并未认可统一用于PTDM的诊断（Transplantation99, 629–635 (2015)）。
2014年的一份共识报告一致认为，HbA1c阈值不应用作诊断PTDM的唯一标准（Am. J. Transplant. 14, 1992–2000 (2014)），因为使用HbA1c诊断PTDM存在一些局限性：
首先，T2DM HbA1c水平的诊断阈值(≥6.5%；48 mmol/mol)与发生糖尿病性视网膜病变的风险有关。然而，糖尿病视网膜病变并不是PTDM患者的主要问题。PTDM的主要挑战是解决和降低移植后前10年心血管死亡的高风险，而发生轻度糖尿病视网膜病变通常需要10年以上。
其次，高血糖以外的机制可能会影响移植后早期HbA1c水平的评估。这些机制包括贫血时红细胞更新率增加以及免疫抑制剂药物对骨髓中红细胞增殖的抑制（J. Intern. Med. 271, 227–236 (2012)）。

OGTT vs. HbA1c

对肾移植患者的荟萃分析显示，当HbA1c阈值设置为6.5% (48 mmol/mol)和6.2% (44 mmol/mol)时，以HbA1c水平(以OGTT为参考)诊断PTDM的敏感性为50%和75%，而特异性分别为96%和89%(Nephrol. Dial. Transplant. 32,565–572 (2017))。当使用OGTT方法诊断肾移植患者的PTDM时，死亡率增加两倍以上(Diabetologia 54, 1341–1349(2011))，但通过测量HbA1c水平进行诊断时，未发现此结果(Transpl. Int. 29, 568–578 (2016))。此外，葡萄糖耐量异常与过早死亡风险增加有关，而过早死亡风险实际上增加到了与PTDM相同的程度(Diabetologia 54, 1341–1349 (2011))。诊断葡萄糖耐量异常只能使用OGTT。然而，这些观察结果主要是在移植后2-3个月以及患者体内和患者之间的HbA1c水平变化大于一般人群时进行测量的(Clin.Biochem. 50, 997–1001 (2017))。因此，HbA1c水平是否可作为稳定期(例如移植后> 1年)的适当诊断工具还有待观察。

目前推荐在SOT后使用OGTT血糖标准诊断PTDM，除非空腹血糖达到诊断标准(Am. J. Transplant. 14,1992–2000 (2014))。然而，不应在移植后2个月前或免疫抑制药物剂量稳定前进行OGTT检查。在一些中心，所有肾移植患者均在此时间点接受OGTT检查。然而，有限证据也表明，OGTT可用于患有代谢综合征和高甘油三酯血症的患者(Nephrol.Dial. Transplant. 23, 1436–1441 (2008))。或者，可考虑为HbA1c水平> 5.7% (39 mmol/mol)的患者保留OGTT。在这些患者中进行OGTT检查将检测到90%的PTDM患者，此阈值可使接受移植的所有患者中仅一半需要进行OGTT检查。这一策略已在肾移植术后10周接受肾移植的白人患者群体中获得证据(Transplantation 88, 429–434 (2009))。

发病机制

在过去25年中，PTDM一直被视为独立的疾病实体而诊断(Transplantation 75 (Suppl. 10) SS3–SS24(2003); Clin. Transplant. 19, 291–298 (2005); Diabetes Care 36, 2763–2771 (2013).)。很明显，PTDM与T2DM有许多共同的特征，例如(Nat.Rev. Nephrol. 11, 465–477 (2015); Transpl. Int. 31, 510–519 (2018))：

胰岛素抵抗和失代偿性胰岛素释放、
高甘油三酯血症、
肥胖、
高血压
低度炎症。

然而，即使这些特征对PTDM和T2DM都是共同的，潜在的机制也可能是不同的。

历史认知

T2DM病患者外周组织中胰岛素介导的葡萄糖摄取受损已在1980年代末被发现(Metabolism 38, 387–395 (1989))，随后在PTDM患者中被记录(Transplantation 53, 563–569(1992); Transpl. Int. 30, 295–304 (2017))。此外，在2017年发表的一项研究中，在T2DM患者中观察到的胰岛素介导的肝葡萄糖输出抑制受损(Metabolism 38,387–395 (1989))，被证实发生在PTDM患者中(Transpl. Int. 30, 295–304 (2017))。胰岛素释放功能障碍是血糖异常和T2DM的早期信号，也存在于PTDM中(Diabetes Care 36, 2763–2771 (2013).)。肠和胰腺之间的肠促胰岛素轴受损，也会增加β细胞功能受损，并增强胰高血糖素活性，这是T2DM的早期指征(Diabetes Care 34 (Suppl. 2), S251–S257(2011))，在PTDM患者中也得到证实(Diabetes Care 39, 617–624 (2016))。T2DM中存在肾糖异生增加和近端肾小管钠-葡萄糖重吸收增加，但在PTDM尚未证实。

最后，几年前就已经知道，大脑和系统代谢之间存在串扰，而系统代谢同样调节食欲、白色脂肪量和肝脏葡萄糖输出(Diabetes 63, 2232–2243 (2014))，这在PTDM也可能起作用。免疫抑制药物的不良反应、低镁血症和病毒感染是器官移植受者的特殊特征；所有这些影响可能促进葡萄糖不耐受和PTDM。图1中总结了可能导致PTDM的促成途径。下一节会介绍可能与器官移植患者临床评估相关的风险因素。

图1| PTDM中高血糖的公认原因

2型糖尿病和移植后糖尿病(PTDM)的常见途径是胰岛素释放受损和胰高血糖素释放抑制受损。这些影响并未被肠道中胰高血糖素样肽1 (GLP1)的释放完全抵消。肌肉细胞和脂肪细胞中胰岛素生成的葡萄糖摄取减少，胰岛素介导的肝葡萄糖输出抑制也减少。在2型糖尿病中，有记录表明肾脏糖异生和肾小管对葡萄糖的重吸收均增加，并且胰岛素、大脑和全身代谢之间也存在串扰。这些机制也可能在PTDM发挥作用，但这尚未记录在案。PTDM高血糖症的已知病因用粗箭头表示。虚线箭头描绘2型糖尿病的受累器官，但在PTDM尚未研究。

HCV，丙型肝炎病毒；mTOR，雷帕霉素的机制靶点。

T2DM常见的诱发因素

向心性肥胖

欧洲胰岛素抵抗研究小组(the European Group for theStudy of Insulin Resistance，EGIR)的数据库使用了1,146名无糖尿病的受试者的高胰岛素血症-正常血糖钳夹测量值，该数据库报告多达40%的BMI> 35 kg/m2的受试者无胰岛素抵抗(J. Clin.Invest. 100, 1166–1173 (1997))。似乎脂肪组织的位置比脂肪组织的质量更重要(Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 299, E506–E515 (2010))。自2015年以来发表的报告表明，PTDM与向心性肥胖有着密切的联系(Clin. Transplant. 31, e13040 (2017); Transpl. Int. 28, 1162–1171 (2015))。

中心性肥胖在临床上等同于异位脂肪沉积，并且与高甘油三酯血症、脂肪源性细胞因子释放和低度炎症有关，所有这些都会诱导胰岛素抵抗(Nature 444, 881–887 (2006))。脂联素水平低与胰岛素抵抗和PTDM有关，与性别、年龄和免疫抑制治疗无关(Clin. J.Am. Soc. Nephrol. 1, 575–582 (2006))。活性较低的低分子质量脂联素部分与日本患者的心血管风险相关，也与PTDM相关(PLOS ONE 11, e0163899 (2016).)，而β细胞功能受到游离脂肪酸水平升高的阻碍（Diabetes Care39, 617–624 (2016)）。

不幸的是，迄今为止，仅开展了一项关于生活方式干预的非对照试点研究，但该研究表明，此类干预(包括减重)可有效治疗PTDM（Transplantation 85, 353–358 (2008)）。

年龄

在年龄超过40岁的肾移植受者中，发生PTDM的风险显著增加（Kidney Int. 59, 732–737 (2001)）。值得注意的是，肾移植后PTDM的发病率呈双相曲线(图2)（Nephrol. Dial. Transplant. 31, 495–505(2016)）:

第一个峰值出现在移植后的前几个月
随后在接下来的2-3年内出现第二次激增。

很容易推测，第一次高峰与手术和对易患糖尿病的患者采用免疫抑制治疗有关，而第二次高峰除了与器官移植有关的风险因素外，还部分取决于年龄和糖尿病经典风险因素的演变。

图2 | 肾移植术后PTDM的发生率

每6个月对患者进行一次口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。

a | 不同时间点移植后糖尿病新病例(PTDM)。超过75%的PTDM例发生在移植后的前3个月内。

b | 一段时间内PTDM的累积发病率。每个时间点均包括持续性PTDM患者，排除PTDM恢复的患者。移植后的前几个月，PTDM发生率为25%，随后在某些病例中发生逆转，而后期PTDM发生率增加。

易感基因

在过去的20年里，有报道称遗传倾向会增加T2DM病的风险，但与每种基因相关的风险都很小（Biochem. Genet. 56,22–55 (2018)）。几项研究报告肾移植受者的PTDM与一些常见单核苷酸多态性之间的风险关联。其中一些单核苷酸多态性存在于以下基因：

编码参与β细胞凋亡的蛋白质的基因（J. Am. Soc. Nephrol. 25, 1037–1049(2014).）、
编码ATP敏感性钾通道的基因（Exp.Clin. Endocrinol. Diabetes 125, 408–413 (2017)）、
编码脂联素和瘦素的基因（Pharmacogenomics 16, 1243–1251 (2015)）、
编码参与炎性途径的蛋白质的基因（Mol. Cell. Endocrinol. 419, 158–164 (2016)；Eur.Rev. Med. Pharmacol. Sci. 19, 3152–3156 (2015)；Transplantation 93, 900–907 (2012)）
编码先天免疫系统元件的基因中（Am. J. Transplant. 18 (Suppl. 1), 291–362 (2018)）。

然而，它们对PTDM发生的相对重要性尚不清楚。

无论如何，遗传因素总的来说在PTDM确实有作用。在20年前的一项队列研究中，糖尿病家族史已被确认为PTDM的危险因素（Transplantation 64, 979–983 (1997)）。此外，对常染色体显性多囊肾病患者的荟萃分析表明，具有这种遗传缺陷的患者在肾移植后发生PTDM的风险显著高于没有这种缺陷的患者（Can. J. Diabetes 40,521–528 (2016)）。尽管据报告日本肾移植受者中PTDM的发病率与白人的发病率在同一范围内(10-20%)（Int. J. Urol. 24, 197–204 (2017)），但可能存在种族相关的易感因素。英国一个研究中心的一项比较性病例对照研究表明，与白人相比，南亚裔人患PTDM的风险更高（Transpl. Int. 29, 727–739 (2016)）。

炎症

T2DM病与促炎途径的上调有关，促炎途径既可能加重代谢功能障碍，又可能促进长期并发症（Immunol.Lett. 192, 97–103 (2017)）。PTDM中促炎途径似乎也被上调不足为奇（Mol. Cell. Endocrinol. 419, 158–164 (2016)；Eur.Rev. Med. Pharmacol. Sci. 19, 3152–3156 (2015)；Transplantation93, 900–907 (2012)；Nephron 133, 279–286 (2016)）。在发生PTDM的肾移植患者中，肿瘤坏死因子(TNF) mRNA的表达高于未发生PTDM的患者，而脂联素mRNA的水平低于未发生PTDM的患者（Cardiorenal Med. 6, 289–300 (2016).）。在一项关于852例肾移植受者炎症相关生物标志物的研究中，涉及TNF、巨噬细胞和内皮细胞激活的促炎模式与高血糖和PTDM相关（Transpl. Int. 31, 510–519 (2018)）。

镁

在T2DM，补充镁可改善胰岛素敏感性（Diabetes Care 26, 1147–1152 (2003)）和改善血糖（Diabetes Care 26, 1147–1152 (2003).；Diabet.Med. 23, 1050–1056 (2006)）。肾移植受者中描述了与环孢霉素A (一种CNI)治疗相关的低镁血症，其原因是镁的尿排泄过多（Am. J. Med. 83, 693–699 (1987)）。接受SOT的患者，特别是肾移植患者，接受CNIs(环孢霉素A和他克莫司)治疗时，其血浆镁水平往往较低，这表明低镁血症显然与PTDM有关（J. Nephrol. 27, 339–344 (2014)；J. Am. Soc. Nephrol.27, 1793–1800 (2016)）。然而，到目前为止，口服镁对这些患者的治疗无效（Ann.Transplant. 22, 524–531 (2017)；Transpl. Int. 27, 895–902(2014)）。

移植前的OGTT

在无晚期肾衰竭的患者中，检测HbA1c水平可被视为替代OGTT。在一些中心，所有进入肾移植等待名单的患者都要进行常规OGTT检查，以确定是否存在葡萄糖耐量异常或移植前糖尿病。然而，但这种模式并未广泛开展。

作为最低要求，至少建议对部分晚期肾衰竭患者在移植前进行OGTT检查。

可能有糖尿病家族史
在一些文献所提到的特殊种族人群如非洲裔（KidneyInt. 59, 732–737 (2001)）或南亚裔（Transpl. Int. 29, 727–739(2016)），
空腹血糖水平升高至5.1–6.9 mmol/l(Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 5, 616–622 (2010))，
年龄大于45岁（Kidney Int. 59, 732–737 (2001)），
代谢综合征伴高甘油三酯血症（Nephrol. Dial. Transplant. 23, 1436–1441 (2008).）
或丙型肝炎病毒(HCV)感染（Transplantation 72, 1066–1072 (2001)；Transpl. Int. 22, 408–415 (2009)）。

PTDM特有的诱发因素

糖皮质激素

SOT接受者在手术时接受大剂量静脉注射甲基强的松龙，随后接受逐渐减量的口服糖皮质激素治疗。在转基因小鼠使β细胞的糖皮质激素敏感性增加的实验模型中，胰岛素释放会严重减少（J. Clin.Invest. 100, 2094–2098 (1997)）。然而，由于物种和剂量差异，该发现在接受小剂量泼尼松龙(每日5 mg)治疗的人类中的适用性不太确定。然而，在临床环境中，糖皮质激素会诱导外周胰岛素抵抗(Clin. Sci. 96, 513–523 (1999))，并且由于糖异生酶的转录增加，可能还会诱导肝胰岛素抵抗(Pharmacol.Ther. 96, 23–43 (2002))。

通过静脉葡萄糖耐量试验测得的胰岛素敏感性指数，在停用泼尼松龙(每日10 mg)后有所改善(J. Am. Soc. Nephrol. 13, 221–227(2002))。另一项采用最先进的高胰岛素血症-正常血糖钳夹技术测量胰岛素敏感性的研究进一步解释了这一发现(J. Am. Soc. Nephrol. 15, 3233–3239 (2004).)。在此研究中，通过将泼尼松龙剂量从10mg/天减至5mg/天，可改善胰岛素敏感性，但当泼尼松龙停药时，胰岛素敏感性没有任何进一步改善。

钙调神经磷酸酶（Calcineurin，CNI）抑制剂

环孢霉素A于1983年开始临床应用，扩大了器官移植范围，不仅仅是肾移植，还包括心脏、肝脏、肺和肠道的移植(Ann. Intern. Med. 101, 667–682 (1984))。他克莫司是十年后引入临床使用的第二种CNI药，并逐渐成为全球SOT最常用的免疫抑制药物。CNI通常是三重免疫抑制方案的一部分，该方案包括泼尼松龙和增殖抑制剂(如霉酚酸酯)以及CNI。

一项使用分泌胰岛素细胞系(INS-1)的研究表明，长期暴露于临床相关浓度的环孢霉素A和他克莫司会抑制胰岛素释放(Br. J. Pharmacol. 162, 136–146(2011))。现代免疫抑制方案中最常使用他克莫司替代环孢霉素A，因为它在预防急性排斥反应方面似乎更为优越(N. Engl. J. Med. 357, 2562–2575 (2007))。然而，在一项随机对照试验(RCT)中，据报告使用他克莫司的PTDM发生率高于使用环孢霉素A的发生率(Am. J. Transplant. 7, 1506–1514(2007))，但该研究中他克莫司的循环谷值浓度远高于目前临床使用的水平。一项荟萃分析表明，他克莫司的致糖尿病作用可能呈剂量依赖性(BMJ 331, 810 (2005))，这种作用在有高甘油三酯血症和胰岛素抵抗病史的患者中似乎尤为明显(Nephrol. Dial. Transplant. 23, 1436–1441 (2008))。

CNIs抑制钙调神经磷酸酶活性，从而防止细胞质钙调神经磷酸酶- NFAT（核因子活化T细胞，nuclear factor of activated T cells）亚单位的去磷酸化，该亚单位通常易位到细胞核中，以激活T细胞中细胞因子的转录以及β细胞中胰岛素和细胞增殖基因的转录(Transplantation 95, 647–652 (2013); Nature 443, 345–349 (2006))。大鼠腹腔注射他克莫司通过强烈抑制编码胰岛素基因的转录诱导糖尿病，这一发现在2周后停止他克莫司治疗时是可逆的(Am. J. Transplant. 7,2455–2462 (2007).)。缺失钙调神经磷酸酶-NFAT途径的实验小鼠模型未表现出胰高血糖素水平的改变或α-细胞数量的改变(Nature 443, 345–349 (2006))。他克莫司与脂肪酸介导的β细胞脂毒性效应之间的特殊协同作用可能是这种效应的原因，因为在INS-1细胞中的毒性主要是在他克莫司与高水平葡萄糖和棕榈酸盐联合用药时观察到的，而在环孢霉素A接受试验时则较少(Am. J. Transplant. 17, 2829–2840(2017).)。目前尚不清楚CNI在体内可能导致胰岛素抵抗的程度。

mTOR抑制剂

雷帕霉素(mTOR)抑制剂；包括如西罗莫司sirolimus和依维莫司everolimus)
机制靶点是抗增殖药物，这些药物也与葡萄糖代谢受损有关(J. Am. Soc. Nephrol. 19, 1411–1418 (2008); J. Am. Soc. Nephrol. 16, 3128–3135(2005))。
在免疫抑制方案中，这些药物有时被用作霉酚酸酯或CNI的替代品。

在美国肾脏数据系统(USRDS)登记处的一项研究中，西罗莫司(与霉酚酸盐或CNIs联合用药)的PTDM发生率较高，且与基于CNI和霉酚酸盐联合用药的方案相比，与CNIs联合用药时的发生率尤其高(J. Am. Soc. Nephrol. 19, 1411–1418 (2008))。

另一项研究涉及一个非对照的历史队列，该队列由从CNI转换为高剂量西罗莫司(目标谷值水平8-12 ng/dl)的肾移植受者组成，导致胰岛素敏感性下降和代偿性胰岛素应答受损(使用葡萄糖耐量试验评估)。

这种效应的部分原因可以用甘油三酯的血清水平升高来解释(J. Am.Soc. Nephrol. 16, 3128–3135 (2005).)。离体研究表明，mTOR抑制可能与β细胞的凋亡有关(Diabetes 52, 2731–2739 (2003))，同时也会损害β细胞的增殖(Transplantation 84, 1576–1583 (2007))。

西罗莫司似乎还会损害胰岛素信号转导(TranslRes. 163, 221–231 (2014).)。在肥胖沙鼠（Psammomys obesus）的实验模型中，在糖尿病动物中，雷帕霉素对mTOR的抑制会严重抑制胰岛素的转录并诱导β细胞凋亡，但在非糖尿病的同窝动物中则不然。此外，在接受雷帕霉素治疗的糖尿病动物中，由于蛋白激酶B(也称为AKT)磷酸化受到抑制(Diabetes 57, 945–957 (2008).)，肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素信号传导严重降低，该磷酸化是胰岛素受体底物1 (IRS1)下游的主要节点之一(Nat. Rev. Mol. Cell Biol.7, 85–96 (2006))。

图3描述主要类型的免疫抑制剂可能导致β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的途径。不同药物联合应用会增加患者发生PTDM的风险。

图3 | 免疫抑制剂对促进PTDM的

β细胞和胰岛素敏感组织的影响

在β细胞(绿色)中，游离脂肪酸促进脂毒性，其与他克莫司一起调节与β细胞增殖(叉头盒蛋白O1(FOXO1)的核水平升高)和胰岛素产生(转录因子MAFA的核水平降低)相关的核内途径，这两者均导致胰岛素释放减少。他克莫司和环孢霉素A均抑制被激活T细胞的钙调神经磷酸酶-核因子(NFAT)信号，该信号被传递至细胞核，并降低胰岛素释放和β细胞增殖。雷帕霉素(mTOR)抑制作用的机制靶点进一步加剧了游离脂肪酸释放和脂毒性，从而下调胰岛素释放和β细胞增殖的基因表达。在胰岛素抵抗的情况下，糖皮质激素诱导脂肪细胞和肌肉细胞葡萄糖摄取的胰岛素敏感性呈剂量依赖性降低，并改善肝葡萄糖输出的抑制。这种效应通过增加脂肪组织中游离脂肪酸的释放得到加强。mTOR抑制通过抑制肝脏、脂肪和肌肉细胞中胰岛素刺激的蛋白激酶B磷酸化，减少胰岛素信号传导。蛋白激酶B磷酸化介导胰岛素受体下游的胰岛素信号传导。

PTDM，移植后糖尿病。

其他免疫抑制剂

霉酚酸（Mycophenolate acid）是一种抗增殖剂，与泼尼松龙和CNI一起，是常用的三重免疫抑制方案的一部分。据报道，它不会增加PTDM风险。贝拉西普（Belatacept）于5年前上市，被批准作为静脉注射免疫抑制药物每月输注一次。它通过抑制激活T细胞所需的共刺激信号来阻断T细胞激活。与基于CNI的方法相比(Transplantation 91, 976–983(2011))，基于贝拉西普（Belatacept）的治疗方案似乎对葡萄糖代谢没有任何不良影响，并且可能不会引起任何特定的PTDM风险。

病毒感染

病毒感染与PTDM之间的关联主要与肝移植和肾移植中的HCV和巨细胞病毒感染有关。在同时患有HCV感染的肝移植受者中发现PTDM发病率增加2-4倍(Transplantation72, 1066–1072 (2001).; Transpl. Int. 22, 408–415 (2009))，这很难解释。一项研究发现HCV与根据空腹血糖水平和胰岛素测量值(HOMA指数)计算的胰岛素抵抗之间存在关联(Transplantation 77, 703–710(2004))。在肾移植受者中，HCV(Am. J. Transplant. 5, 2433–2440 (2005))和巨细胞病毒感染(Diabetologia 47, 1550–1556 (2004))均与PTDM的发生有关。尽管报告相互矛盾，但在荟萃分析中已证实了这种关联(J. Nephropathol. 3, 139–148 (2014))。人们可能会猜测，病毒感染和PTDM之间是否有一个共同的因素，这可能会刺激促炎环境。不幸的是，还没有进行任何研究来评估增加使用抗病毒治疗对PTDM发展的潜在保护作用，但这样的研究在未来肯定是有意义的。

PTDM的发病率和结局

肾移植

PTDM发病率

在几项队列研究中，据报告肾移植受者中的PTDM发生率在10–40%范围内，因为使用不同的诊断标准和移植后的不同时间点(Nat. Rev. Nephrol. 11, 465–477 (2015))。在白人人群中，使用基于WHO的OGTT标准，移植后8-10周的PTDM发生率在1995年为18%(Transplantation 64, 979–983 (1997))，2005年为13%(Transplantation84, 1125–1130 (2007))，2012年为11%(Transpl. Int. 28, 1162–1171 (2015))(图4)。发生率下降的原因可能与排斥反应发生次数减少、减少使用甲基强的松龙逆转排斥反应(Transplantation 84, 1125–1130 (2007).)以及降低CNI剂量有关。移植后，PTDM的发病率明显随着年龄和时间的增加而增加(Kidney Int. 59, 732–737 (2001))。PTDM的1年发病率各不相同，这部分是由于种族关系所致(Transpl. Int. 29, 727–739 (2016); Am. J.Transplant. 14, 1992–2000 (2014))。可以合理地估计，目前接受肾移植患者的1年发病率在10-20%之间(表1)。肾移植患者的PTDM演变在移植后第一年前后可能具有双峰特征，这已在西班牙人群中得到证实(Nephrol. Dial. Transplant. 31, 495–505 (2016))。

图4 | 在全国肾移植受者队列中，

过去20年早期PTDM和糖耐量异常的发生率。

数据来自1995年、2005年和2012年的患者(Transplantation 64, 979–983 (1997); Transplantation84, 1125–1130 (2007); Transpl. Int. 28, 1162–1171 (2015))。

IGT，葡萄糖耐量异常；PTDM，移植后糖尿病。

PTDM结局

在USRDS中，PTDM与肾移植受者的患者死亡率和移植物损失有很大关系(Am. J. Transplant. 3, 178–185 (2003))，但该数据库未能允许校正因排斥反应导致的移植物损失。后来在其他队列中证实了PTDM患者的高死亡率风险(图5a)(Kidney Int. 67, 2415–2421 (2005);Transpl. Int. 29, 568–578 (2016).; Diabetologia 54, 1341–1349 (2011).)，但存活者中移植物丢失并未增加(Transplantation 94, 714–720 (2012).)。移植后葡萄糖耐量异常患者的死亡风险似乎与PTDM患者相同(Diabetologia 54, 1341–1349 (2011))。

图5 | 根据PTDM状态接受不同器官移植

患者的长期结局

a | 肾移植受者的总死亡率。与正常糖耐量患者相比，移植后糖尿病患者(PTDM)和糖耐量异常患者(IGT)的死亡率最高。Diabetologia 54, 1341–1349 (2011)

b | 心脏移植受者的总死亡率。与糖耐量正常的患者相比，已有糖尿病(前期DM)患者和PTDM患者的死亡率最高。Circ. J. 81, 806–814 (2017)。

c | 肝移植受者中的重大心血管事件。PTDM患者的心血管事件发生率高于糖耐量正常患者或6个月内恢复的短暂性PTDM (t- PTDM)患者。Am. J. Transplant. 18, 207–215 (2018)

d | 肺移植受者的总死亡率。PTDM患者和糖尿病前期患者的发病率最高。Am. J. Transplant. 14, 438–445 (2014)

心脏移植

PTDM发病率

在一项针对数百名韩国心脏移植接受者的队列研究中，5年后PTDM的累积发病率为25–28%。对于疑似患有PTDM的患者，此研究中使用OGTT进行诊断(J. Kor. Med. Sci. 27, 1460–1467(2012).; Circ. J. 81, 806–814 (2017).)。在荷兰的一项类似研究中，5年后PTDM的发病率为20%100，在西班牙的一项研究中报告了相同的发病率(Transplant. Proc. 37, 4064–4066 (2005).)。一项澳大利亚研究发现，仅使用随机血糖测量值进行诊断时，发病率低于20%(Diabet Med. 17, 15–19 (2000).)。最后，来自OPTN-联合器官共享网络(OPTN–UnitedNetwork for Organ Sharing，UNOS)数据库的登记数据报告总发病率为33%(Transplantation 89, 1526–1532 (2010))。此外，在儿科移植中，PTDM的发生率> 10%(Pediatr. Transplant. 20, 963–969 (2016).)。估计心脏移植受者的PTDM累积发病率约为20-30%可能是合理的(表1)。

PTDM结局

PTDM以外的许多因素对心脏移植后患者的生存显然很重要(Heart 104, 151–160 (201)。几项观察性研究发现，诊断为糖尿病的受试者在一年内死亡的危险比在1.15-1.62之间，但这些研究均未在其分析中特别包括PTDM (Heart 104, 151–160 (201)。来自国际心肺移植学会(ISHLT)登记处的数据显示，在> 50，000名患者中有类似的数据(Am. J. Transplant. 18, 207–215 (2018).)。在一项针对390名接受心脏移植的韩国患者的研究中，通过OGTT检测PTDM；PTDM患者和移植前糖尿病患者的死亡风险相同，比无糖尿病的患者高两倍(图5b) (Circ. J.81, 806–814 (2017).)。

肝移植

PTDM发病率

一些队列研究报告肝移植后发生PTDM的发病率，但没有研究使用OGTT作为诊断标准。来自美国的两项回顾性研究报告5年后的累积发病率约为40% (Ann. Pharmacother. 50, 369–375(2016).; transplantation 82, 1625–1628 (2006).)。此外，在一项研究中，整个队列中有14%的人在6个月内实现了糖尿病逆转(transplantation 82, 1625–1628 (2006).)。这一结果类似于Porrini等报告的肾移植患者随时间的双相发病率模式(图2) (Nephrol.Dial. Transplant. 31, 495–505 (2016).)。来自中国的两项大型队列研究中报告类似的PTDM发生率，在这些研究中，分别有33%和高达43%的肝移植患者在1年后和5年后被诊断为PTDM(J.Diabetes 8, 579–587 (2016).)。有趣的是，植入物活检样本中的供体肝脂肪变性与PTDM发生率增加明显相关(J.Diabetes Investig. 8, 181–187(2017).)。

SRTR的一项研究还发现，在因患有非酒精性脂肪性肝炎而接受移植的患者中，PTDM发病率较高；40%的非酒精性脂肪性肝炎患者在5年后出现PTDM，而仅27%的非酒精性脂肪性肝炎接受者出现，且差异在多变量分析中仍具有显著性(C Gastroenterol. 15, 175 (2015))。来自中国肝移植登记处的数据发现，3年后PTDM的累积发病率为24% (Liver Int. 36, 705–712 (2016).)。他们还发现巨细胞病毒和HCV感染与PTDM独立相关。估计肝移植受者的PTDM累积发病率约为30-40%可能是合理的，但亚洲受试者队列中的发病率可能略低 (表1)(Liver Int. 36, 705–712 (2016).;Clin. Transplant. 27, 426–435 (2013).; Medicine (Baltimore) 95, e3829(2016))。

PTDM结局

一项来自美国的早期单中心研究发现，与无糖尿病患者的78%相比，PTDM患者的10年生存率低，为69%(Transplantation 82, 1625–1628 (2006).)。感染而非心血管结局是主要的解释变量。然而，其他两项单中心研究(一项来自美国(Clin. Transplant. 28, 862–868(2014).)，一项来自中国(J. Diabetes 7, 881–890 (2015)))未能证实PTDM患者的死亡率高于非PTDM患者。

登记数据表明，PTDM大幅增加了肝移植患者的死亡率。台湾一项使用国家保险研究数据库的研究报告1998年至2013年间接受肝移植的>2000名患者的发现(Medicine(Baltimore) 95, e3829 (2016).)。PTDM患者的5年累积死亡率与移植前糖尿病患者相似，高于无糖尿病患者。然而，未进行多元分析。

此外，中国肝移植登记处的一项研究显示，PTDM患者的长期生存率比无PTDM患者低10%(Liver Int. 36, 705–712 (2016))。最后，来自美国宾夕法尼亚州的一项单中心研究使用了OPTN-UNOS数据集和来自宾夕法尼亚州数据存储登记处的数据，报告2003-2014期间1，000名肝移植受者的5年随访数据。持续PTDM与死亡率增加和主要心血管事件增加一倍有关(Am. J.Transplant. 18, 207–215 (2018).)。本研究首次证明PTDM在肝移植患者心血管风险和相关过早死亡方面的作用，图5c显示主要心血管事件发生率相关数据。

肺移植

PTDM发病率

在澳大利亚墨尔本进行的一项前瞻性队列研究中，156名肺移植受者在移植后接受了OGTTs检查(Diabetes Care 37, 2919–2925(2014))；三分之一的患者在3个月后出现PTDM，30%的患者在1年后出现PTDM，24%的患者在2年后出现PTDM。然而，PTDM下降可能代表了一种竞争性风险估计，因为第一年有更多的PTDM患者死亡。在该队列中，囊性纤维化、支气管扩张和限制性肺病在PTDM患者中的比例过高。事实上，在囊性纤维化患者中，50%的患者在肺移植前可能已经存在糖尿病，剩余的患者中有一半在移植后发生PTDM(Diabet. Med. 29, e159–e162(2012).)。德国的回顾性队列研究显示，3年间PTDM的发病率为35% (Eur. J.Cardiothorac. Surg. 33, 844–848 (2008).)，在意大利的一项较小研究中发病率为20% (Clin. Transplant. 27, E237–E243 (2013))。与未发生PTDM的患者相比(Eur. J. Cardiothorac. Surg. 33, 844–848 (2008).)，发生PTDM的患者年龄更大、更肥胖，且更常发生巨细胞病毒感染和排斥事件。

来自ISHLT登记处的数据报告，存活5年的患者中约30%发生PTDM(J. Heart Lung Transplant. 35, 1170–1184 (2016))，囊性纤维化患者的发病率最高。OPTN-UNOS登记处报告了2004-2011年期间接受肺移植的1万多人的数据，显示第一年存活的人中有40%在5年内患上PTDM(Clin.Transpl. 31, 43–55 (2015))。可以得出这样的结论:肺移植受者的PTDM累积发病率约为20-40%(表1)。

PTDM结局

直到5年前，肺移植后的PTDM相关结局尚未得到很好的研究。然而，澳大利亚墨尔本的一项队列研究分析了过去十年中接受肺移植的210名患者(Transplantation 101, 2200–2206(2017))；这些患者的死亡率很高，在平均3年的随访期间，有多达25%的患者死亡。高血糖的不同测量指标(空腹血糖水平、随机血糖或HbA1c水平)均与死亡风险增加相关，危险比在1.2-1.5之间变化。需要提醒是的，此研究移植前糖尿病和PTDM作为混合组进行检查。同一中心既往的一项研究对400名患者进行了5年随访，报告半数患者在随访期间死亡(Am. J. Transplant. 14, 438–445 (2014).)。PTDM和移植前糖尿病均与死亡风险增加4倍相关(图5d)。

表1总结了接受不同器官移植的患者中PTDM的发生率和结局，并强调了这些移植具有PTDM的特殊风险。在接受肺和肝脏移植的患者中，PTDM的发病率似乎最高，在接受心脏移植的患者中居中，而在接受肾脏移植的患者中发病率最低，后者是研究最多的群体。有趣的是，无论移植哪个器官，PTDM似乎都与死亡率增加相关(图5d)。

表1 | 根据移植器官列出的PTDM特征

器官	*平均累计发病率(%)*	*与死亡率相关的证据*	*有PTDM风险的诊断*	*参考文献*
肾脏	10–20	+ +	常染色体显性多囊肾病	Transpl. Int. 29, 568–578 (2016); Diabetologia 54, 1341–1349 (2011); Kidney Int. 67, 2415–2421 (2005)
肝脏	30–40a	+	非酒精性脂肪性肝炎、HCV感染伴肝硬化b	Am. J. Transplant. 18, 207–215 (2018).
心	20–30	+	没有人	Circ. J. 81, 806–814 (2017).
肺	20–40	+	囊性纤维化	Transplantation 101, 2200–2206 (2017); Am. J. Transplant. 14, 438–445 (2014)

+，一些证据；+ +，广泛的证据；HCV, 丙型肝炎病毒；PTDM，移植后糖尿病。a在亚裔人群中，发病率可能更低(J. Diabetes 8, 579–587 (2016).; MC Gastroenterol. 15, 175 (2015))。在其他器官移植中，bHCV也是公认的PTDM风险因素。

预防和治疗目标

理想情况下，PTDM发生是可以预防的，因此合理的第一步是在移植前评估PTDM风险。部分中心在将患者列入肾移植等待名单之前进行OGTT检查，因为至少在接受肾移植的患者中，2 h血糖水平是移植后高血糖的最重要预测因素(Nephrol.Dial. Transplant. 25, 985–992 (2010).)。然而，该流程在一些移植中心并非常规。

另一种方法是在移植前考虑其他风险因素。这些因素包括糖尿病家族史、年龄(>40岁)、中心性肥胖、空腹血糖受损(中间空腹高血糖5.6-6.9 mmol/l)和HCV感染(尤其是在肝移植候选人中)。在移植时，为患者定制免疫抑制剂可能是高危个体移植后预防或延缓糖尿病发展的主要工具。然而，有两个重要问题必须指导临床决策。首先，逐渐减少或调整免疫抑制药物方案不应使患者面临移植器官排斥的风险。第二，易感个体在移植后的前1-2个月期间血糖总是加重，并不一定意味着PTDM的长期表现。在移植后早期，HbA1c水平并非良好的监测指标(Am. J. Transplant. 14,1992–2000 (2014); Transplantation 99, 629–635 (2015))，部分原因是出血和红细胞更新率增加，或在肾衰竭时使用促红细胞生成素(J. Intern. Med. 271, 227–236 (2012))。因此，在移植后早期，通常主张空腹血糖水平应保持< 7 mmol/l，餐后血糖应< 10 mmol/l(Nat. Rev. Nephrol. 11, 465–477 (2015))。HbA1c水平可能是监测术后6-12个月肾移植受者血糖的有用指标(Transpl. Int. 29, 568–578 (2016).)。由于患者的心血管风险较高，应避免出现严重的低血糖事件。通常，HbA1c的目标水平应为7.0–7.5%(53–58 mmol/mol)(Am. J. Transplant. 14, 1992–2000(2014); Transpl. Int. 26, 1049–1060 (2013).)。

血脂和血压

由于心血管并发症的风险较高，一般建议所有接受心脏移植的成人患者，无论其胆固醇水平如何，均应服用他汀类药物(J. Heart Lung Transplant. 29, 914–956 (2010).)。此外，肾病改善全球结局(KDIGO) 2014指南建议对所有接受肾移植的患者进行他汀类治疗(KidneyInt. 85, 1303–1309 (2014).)。应根据标准标准评估肝移植和肺移植受者的他汀类治疗。根据KDIGO，通常建议肾移植患者的目标血压应为130/80 mmHg；然而，支持这个血压目标的证据薄弱。未向接受其他SOT治疗的患者推荐特定靶点。

降糖治疗

在过去的60年里，已经开发超过10种不同的药物类别来治疗T2DM(Lancet383, 1068–1083 (2014))。这些药物中只有少数经过验证可用于治疗PTDM，且这些治疗主要针对肾移植患者，而非接受其他SOT5治疗的患者。在T2DM常用的药物类别中，胰岛素(J. Am. Soc. Nephrol. 23, 739–749 (2012).)、吡格列酮(Transplantation 95, 456–462 (2013))和某些二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂(如西格列汀(Transplantation92, e56–e57 (2011); Nephrol. Dial. Transplant. 29, 926–933 (2014).)和维格列汀(Transplantation 92, e56–e57 (2011).))已被测试用于治疗PTDM，并发现对患者安全，与免疫抑制剂方案无相互作用。然而，所有研究都是短期的，持续时间< 1年。对肾移植受者使用二甲双胍(BMJ Open 7, e016813(2017))和钠/葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂恩格列净(表2)的其他研究正在进行中。在移植后的前几周，严重高血糖应主要用胰岛素治疗，而不是口服降糖药(Am. J. Transplant. 14, 1992–2000 (2014).)。以下部分内容回顾了PTDM患者的长期治疗策略。

表2 | 与PTDM相关的正在进行的研究a

*病历报告描述*	*患者人数*	状态	*上次更新日期*	*注册号*	*参考文献*
*胰岛素或口服降糖药物的作用*
早期胰岛素治疗预防新发糖尿病	251	完成	2018年3月	NCT01683331	https:///ct2/show/NCT01683331
	276	完成招募	2018年5月	NCT03507829	https:///ct2/show/NCT03507829
西格列汀预防肾病患者新发糖尿病	50	招募	2018年5月	NCT01928199	https:///ct2/show/NCT01928199
糖尿病患者的新型传感器增强型胰岛素泵治疗	85	完成	2018年6月	NCT01680185	https:///ct2/show/NCT01680185
肾移植受者中应用恩格列净(EMPA- RenalTx)	50	完成招募	2018年6月	NCT03157414	https:///ct2/show/NCT03157414
PTDM应用恩格列净	16	招募	2017年4月	NCT03113110	https:///ct2/show/NCT03113110
*专注于糖皮质激素作用的研究*
不同类固醇戒断组与新发糖尿病	152	招募	2014年3月	NCT02095418	https:///ct2/show/NCT02095418
布地奈德用于肝移植免疫抑制	40	招募	2018年10月	NCT03304626	https:///ct2/show/NCT03304626
类固醇回避和低剂量CNI和ATG诱导(SAILOR)	200	招募	2016年11月	NCT02083991	https:///ct2/show/NCT02083991
无类固醇免疫抑制和CNI最小化与PTDM	300	招募暂停	2015年1月	NCT01560572	https:///ct2/show/NCT01560572
*专注于其他免疫抑制的研究*
比较低目标和常规目标Advagraf的试点研究	30	招募	2016年6月	NCT01265537	https:///ct2/show/NCT01265537
DSA形成、糖尿病及更多，依维莫司方案(ADVISE)	90	完成招募	2018年10月	NCT02316938	https:///ct2/show/NCT02316938
肾移植受者中的依维莫司和低剂量他克莫司(PROTECT)	234	未知的	2014年9月	NCT02036554	https:///ct2/show/NCT02036554
接受贝拉西普（Belatacept）治疗的肾移植患者中的NODAT	32	未知的	2013	NCT01875224	https:///ct2/show/NCT01875224
补充维生素D和镁的研究
肾移植受者补充维生素D(VITALE)	320	所有招募	2017年12月	NCT01431430	https:///ct2/show/NCT01431430
肾移植受者的镁补充与胰岛素	70	所有招募	2017年1月	NCT01291030	https:///ct2/show/NCT01291030
生活方式干预
主动与被动生活方式对肾移植受者血糖获益的影响(CAVIAR)	130	招募	2017年10月	NCT02233491	https:///ct2/show/NCT02233491

ATG，抗胸腺细胞球蛋白；CNI，钙调神经磷酸酶抑制剂；DSA，供体特异性抗体；NODAT，移植后新发糖尿病；PTDM，移植后糖尿病。

a有些试验已经好几年没有更新了，可能已经停止了。尚未联系负责不同试验的人员获取补充信息。

降糖药物以外的举措

在大多数情况下，应提倡生活方式干预，如减少体脂量(特别是中心性肥胖)，但缺乏证据表明这种策略在PTDM患者或有风险的患者中是否有效(Transplantation 85, 353–358 (2008))。然而，一项针对肾移植患者的大型研究正在进行中(https:///ct2/show/NCT02233491)(表2)。

需要知晓，如OPTN- UNOS数据系统(J. Clin. Invest. 100, 1166–1173 (1997))的回顾性分析和美国采用历史对照的单中心研究所示(Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 7, 494–503 (2012))，完全停用糖皮质激素可能对葡萄糖代谢产生有益影响。然而，完全停用糖皮质激素的缺点是排斥反应的风险增加(Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 7, 494–503 (2012))。相比之下，RCT未证明全身类固醇停药可预防PTDM，但至少在肾移植受者中观察到急性排斥反应的风险增加(Am. J. Transplant. 15, 1982–1990 (2015); Ann. Surg. 248, 564–577 (2008))。当肾移植受者停用5 mg每日剂量的泼尼松龙时，采用高胰岛素血症-正常血糖钳夹技术评估的胰岛素敏感性没有改善(J. Am. Soc. Nephrol. 15, 3233–3239 (2004).)。在肾移植受者中，泼尼松龙20mg/天的分次给药可能减轻全天的血糖(Nephrol. Dial.Transplant. 29, 698–705 (2014))。

当以高剂量给药时，他克莫司比环孢霉素A更具致糖尿病性(BMJ 331, 810(2005))。这种效应在胰岛素抵抗和高甘油三酯血症的个体中尤为显著(Nephrol. Dial. Transplant. 23, 1436–1441 (2008))。然而，目前的认知表明，他克莫司的剂量可以保持低于肾移植中以前报告的剂量(N. Engl. J. Med. 357, 2562–2575 (2007))，并且这种给药可能改善β细胞的胰岛素释放能力(J. Am. Soc. Nephrol. 13, 221–227(2002).)。一项针对肾移植患者的观察性研究在从他克莫司转换为环孢霉素A后3个月，使用OGTT进行了检测，报告血糖波动改善(PLOS ONE 11, e0145319 (2016))；这项特殊研究没有对照组，但现在得到一项RCT研究的支持(Am. J. Transplant. 18, 1726–1734(2018).)，该研究表明，与他克莫司联合泼尼松龙和霉酚酸酯继续治疗相比，在肾移植患者从他克莫司转换为环孢霉素12个月后，PTDM效应更容易逆转。

很明显，大多数关于定制免疫抑制以预防PTDM的数据来自肾移植患者，因此在将这些数据外推至其他器官移植受者时应谨慎。在一项针对心脏移植患者的3年干预研究中，发现用mTOR抑制剂依维莫司替代CNI与继续CNI治疗相比，PTDM发生率更低相关。然而，该结果不是预先确定的终点，观察到的数量很少(Am. J. Transplant. 16, 1238–1247 (2016))。然而，根据目前已讨论过的证据，在PTDM风险高和器官排斥风险低的患者中，从他克莫司转换为环孢霉素A是有道理的(Am. J. Transplant. 18, 1726–1734 (2018).;Nephrol. Dial. Transplant. 23, 1436–1441 (2008). )。

早期胰岛素治疗

在移植后的前1-2个月内，始终首选胰岛素治疗。之后可能首选口服药物，这种治疗顺序与T2DM治疗中部分常见的治疗顺序相反。许多开始使用胰岛素的器官移植患者可能在移植后早期退出胰岛素治疗。经验法则是，当胰岛素需要量< 20单位/天时，考虑停用胰岛素，转而采用口服治疗(Transpl. Int. 26, 1049–1060 (2013).)。

“β细胞休息（β- Cell rest）”被假设为可长期维持β细胞功能。β细胞休息的理念是在糖尿病确诊后尽早开始胰岛素治疗，以防止β细胞糖毒性和对脆弱β细胞的过度刺激。在胰岛移植期间和移植后不久，强化胰岛素治疗、正常血糖和β细胞休息对于改善胰岛的存活至关重要，直至建立脉管系统和胰岛内循环(Pancreas 7, 435–442 (1992); Transplantation 89, 465–471 (2010).)。对于糖尿病患者的原位天然胰岛，情况更不清楚。在一项有趣的试点研究中，Hecking等表明，肾移植后前几周的强化胰岛素治疗比常规糖化血红蛋白治疗1年后的PTDM例少(J. Am.Soc. Nephrol. 23, 739–749 (2012))。然而，样本量有限，正在等待一项更大的多中心研究的结果，该研究旨在确认这些结果(https:///ct2/show/NCT01683331; https:///ct2/show/NCT03507829)(表2)。值得注意的是，β细胞休息原理以前曾在T2DM病的预防中进行过试验，但结果不明确(N. Engl.J. Med. 367, 319–328 (2012))。

降糖药物

尽管治疗糖尿病高血糖的主要理由是预防微血管疾病(Lancet352, 837–853 (1998).)，但接受SOT的患者已经发展为终末期器官疾病，在许多情况下还发展为心血管疾病。已确定的心血管疾病的这一问题尤其适用于肾移植受者，他们在移植前有长期肾病、胰岛素抵抗和尿毒症病史。因此，血浆葡萄糖水平的治疗并不特别以预防微血管疾病为目的，而微血管疾病通常需要10-15年才能发展。相比之下，USRDS的数据显示，发生PTDM的肾移植患者比未接受肾移植的T2DM患者更早出现与糖尿病有关的多种并发症(Transplantation 83, 1027–1034 (2007))。这种效应增加了器官移植后患者更快进展的可能性，和/或对于未确诊的糖尿病和肾衰竭患者，移植前已经存在一些并发症。该研究提出以下论点:应在进入等待名单的患者中积极筛查糖尿病，应在移植后早期利用所有可用方法(包括降低血糖水平、血压和胆固醇水平的药物)积极治疗PTDM。SOT后血浆葡萄糖水平的治疗应旨在维持接近正常的血糖水平，且无不良反应，尤其是低血糖事件。在T2DM患者中，低血糖与心血管事件相关(N. Engl. J. Med. 363,1410–1418 (2010).)，与无肾病的糖尿病患者相比，糖尿病和肾病患者发生心血管事件的风险高达两倍(JAMA 286, 421–426 (2001).)。

在PTDM，生活方式测量是葡萄糖强化治疗和相关代谢风险因素的基础，但缺乏预防心血管疾病的证据。应鼓励患者增加体力活动水平，并保持减肥饮食或至少保持体重的饮食(Transplantation 85, 353–358 (2008).)。

二甲双胍

在20年前发表的英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中，国际指南仍然推荐二甲双胍作为治疗T2DM病的一线降糖药物，因为它是安全的，并且在T2DM伴超重患者中显示出一些心血管保护作用(Lancet 352, 854–865 (1998).)。然而，这一发现在后来的研究中从未得到证实，这些研究也包括现代心血管保护(如使用血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物和水杨酸)(BMC Med. Res. Methodol. 13, 107(2013); BMJ 344, e1771 (2012) )。尽管有建议将其作为PTDM的一种潜在治疗方法(Am. J. Transplant. 11, 1376–1381 (2011))，但由于缺乏器官移植患者的安全性数据，二甲双胍作为主要药物的使用一直受到限制。二甲双胍可能会加重使用免疫抑制药物患者的胃肠道不良反应。此外，肾功能减退患者存在安全性问题，几乎所有肾移植患者和许多其他接受SOTs治疗的患者都存在这种情况(Diabet. Med. 29, 245–250(2012))。因此，在接受SOT的患者中，在二甲双胍治疗期间，必须在开始治疗时和定期治疗时解决肾功能问题。正在进行肾移植患者人群中进行的持续干预试验以获得安全性数据(BMJ Open 7, e016813 (2017).)。而此试验旨在使用二甲双胍预防葡萄糖耐受不良的肾移植患者发生PTDM。

其他降糖药物

尽管有各种各样的降糖药物可用于治疗T2DM病，但只有少数药物已在器官移植患者中进行了安全性检测，而且这些药物仅在持续时间< 6个月的短期研究中进行了检测。在针对肾移植患者的短期研究中，格列奈(Am. J. Transplant. 6, 842–846 (2006).; Clin. Transplant. 21, 246–251(2007).)和DPP4抑制剂西他列汀(Transplantation 92, e56–e57 (2011).; Nephrol. Dial. Transplant. 29, 926–933(2014))已显示出疗效和安全性。一项使用DPP4抑制剂维格列汀的随机安慰剂对照试验也证明了肾移植伴PTDM患者的安全性和有效性(Am. J. Transplant. 14, 115–123(2014))。

在PTDM，使用DPP4抑制剂治疗有一定的吸引力，因为这些药物不会引起低血糖。此外，研究显示，胰高血糖素样肽1 (GLP1)作用可恢复PTDM患者的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放(Diabetes Care 39, 617–624 (2016))。已公布T2DM患者服用西格列汀的长期安全性数据(N. Engl. J. Med. 373, 232–242 (2015))，但未公布维格列汀的长期安全性数据。噻唑烷二酮吡格列酮在PTDM的病例报告(Am. J. Transplant. 4, 2135–2138(2004))和针对葡萄糖耐量异常的肾移植患者的安慰剂对照试验中使用显然是安全的(Transplantation 95, 456–462 (2013).)。一项Cochrane综述的结论是，目前在PTDM，降糖药物或强化胰岛素治疗的长期保护作用的证据非常有限(Cochrane Database Syst. Rev. 2, CD009966 (2017))。

图6所示为SOT患者降糖治疗的建议流程。该流程基于对肾移植患者的经验。一般认为，如果胰岛素需要量> 20个单位/天，胰岛素治疗将长期持续下去。如果可以停用胰岛素，则开始使用安全性已得到证实的DPP4抑制剂(例如西格列汀)。如果肾小球滤过率(GFR)≥60ml/min/1.73 m2，可使用二甲双胍作为补充。使用SGLT2抑制剂或GLP1受体激动剂有待进行，直至对接受SOT的患者进行安全性研究。格列奈(如那格列奈和瑞格列奈)并不常用。2018年曾发表一篇关于肾移植患者PTDM治疗的最新综述(Acta Diabetol. 55, 763–779 (2018))。

图6 | 根据治疗肾移植受者的经验，

PTDM中降糖的建议流程

移植后的前2个月内不进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。如果空腹血糖水平持续≥7 mmol/l，或如果半数以上的随机血糖记录≥10 mmol/l，则应积极治疗高血糖。胰岛素是前1-2个月期间降糖的主要药物，如果认为安全，可将免疫抑制调低至影响血糖较低的水平。当胰岛素剂量< 20单位/天时，可考虑停用胰岛素，如果需要，可用非胰岛素类药物替代胰岛素。在后期(>移植后8周)，移植后糖尿病(PTDM)可通过OGTT或通过测量HbA1c水平诊断，但HbA1c正常不排除PTDM。在短期研究中，格列吡嗪、瑞格列奈、那格列奈、维格列汀和西格列汀被报告为安全的，但统计效力较低。当肾小球滤过率> 60 ml/min/1.73 m2时，二甲双胍被视为安全的。正在进行的安全性研究将提供更多关于钠/葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂以及胰高血糖素样肽1 (GLP1)受体激动剂使用的信息。

*建议采用非胰岛素治疗；等待GLP1受体激动剂研究的结果。

代谢危险因素干预

PTDM增加心血管过早死亡的风险。然而，高血糖本身并未被视为主要死亡原因，而是反映了胰岛素抵抗和β细胞功能障碍以及更常见的心血管风险因素，如高血压、血脂异常、免疫抑制药物的不良作用、低度炎症和肾功能减退。随时间推移，高剂量CNI会导致肾功能下降。这种效应可能转化为SOTs接受者的肾衰竭(N. Engl. J. Med. 349, 931–940 (2003))。不幸的是，没有进行干预试验来降低PTDM患者的超额死亡率。因此，目前的干预措施必须从无移植患者的试验中推断经验，并将安全性问题纳入包括免疫抑制剂在内的多药策略中。

T2DM患者的试验经验表明，多靶点治疗在预防心血管疾病方面非常成功。Steno试验的随访数据显示，在平均8年后，T2DM患者的心血管疾病发病率降低。该试验采用胰岛素或非胰岛素降糖药治疗血糖，采用肾素-血管紧张素系统抑制或阻断联合辅助降压药治疗血压，采用他汀类药物治疗胆固醇(N. Engl. J. Med. 358, 580–591 (2008))。此外，对同一研究进行的21年随访计算得出，预期寿命延长了8年(Diabetologia 59, 2298–2307 (2016).)。在过去3年中，研究表明，在心血管风险较高的T2DM病患者中使用某些降糖药物(SGLT2抑制剂和GLP1受体激动剂)干预血糖，可在4年随访期间减少心血管事件(N. Engl. J. Med. 375, 1834–1844 (2016).; N. Engl. J. Med. 375, 311–322(2016).; N. Engl. J. Med. 377, 644–657 (2017); N. Engl. J. Med. 373, 2117–2128(2015))。下一节将讨论这些发现与PTDM治疗的相关性。

即将用于PTDM的治疗

研究显示，在心血管风险高的T2DM病患者中使用SGLT2抑制剂(恩格列净和卡格列净)或GLP1受体激动剂(利拉鲁肽和索马鲁肽)治疗可提高心血管事件风险高的患者的生存率(N. Engl. J. Med. 375, 1834–1844 (2016).; N. Engl. J. Med. 375, 311–322(2016).; N. Engl. J. Med. 377, 644–657 (2017); N. Engl. J. Med. 373, 2117–2128 (2015))。值得注意的是，当与最先进的心血管保护治疗(ACE抑制剂、血管紧张素2受体阻滞剂、他汀类药物和水杨酸)联用时，会出现这种效应。DECLARE试验的结果显示，即使在心血管疾病风险较低的患者中，SGLT2抑制剂达格列净也可能减少心力衰竭的住院事件；然而，心血管事件的存活率在这一低风险人群中没有改变(N. Engl. J. Med. https:///10.1056/NEJMoa1812389 (2018))。

SGLT2抑制剂和GLP1受体激动剂除了能降低血糖水平外，还能降低血压和体重，但作用方式不同。此外，当与ACE抑制或血管紧张素2受体阻断一起使用时，这些药物似乎能保护肾脏，因为报告的GLP1受体激动剂能减少蛋白尿的进展，而SGLT2抑制剂也能稳定GFR 。

到目前为止，这些药物中没有一种被推荐在PTDM使用，因为存在几个安全问题。

首先，在PTDM，包括与免疫抑制药物的药物间相互作用数据在内的附加适当安全终点的疗效研究很少。
其次，由于担心胃肠道不良反应和肾前滤过功能衰竭加重，到目前为止，中度肾衰竭(GFR <30 ml/min/1.73 m2)患者慎用GLP1受体激动剂(Diabetes Res. Clin. Pract. 103, e53–e55 (2014))。
第三，使用SGLT2抑制剂与生殖器真菌感染(N. Engl. J. Med. 377, 644–657(2017); N. Engl. J. Med. 373, 2117–2128 (2015))以及更罕见的下尿路感染(Diabetes Obes. Metab. 20, 620–628 (2018).)有关，这在免疫功能低下的患者中可能是一个问题。
第四，SGLT2抑制剂的降糖作用在GFR <60 ml/min/1.73 m2时减弱，在GFR <30 ml/min/1.73 m2时几乎消失(Diabetes Obes. Metab. 15, 463–473 (2013).)，这可能是肾移植患者的一个问题，因为他们只有一个移植肾，肾小球滤过表面积减少。

迄今为止，使用GLP1受体激动剂和SGLT2抑制剂治疗器官移植患者的经验仅限于病例报告。以下考虑因素将支持这些药物用于治疗PTDM，甚至用于肾移植患者。

首先，尽管在GFR <30 ml/min/1.73 m2的患者中已经引起了对胃肠道不良作用和肾前滤过功能衰竭加重的关注，但“T2DM利拉鲁肽在糖尿病中的作用:心血管结局评估结果(LEADER)研究”纳入了224例GFR <30 ml/min/1.73 m2的基线患者，在研究期间未观察到任何肾脏事件(N. Engl. J. Med. 375, 311–322 (2016))。
第二，尽管在GFR<60 ml/min/1.73 m2的情况下，SGLT2抑制剂的降糖效果显著降低，但GLP1受体激动剂的情况并非如此。
第三，报告的使用SGLT2抑制剂的血压降低在GFR低至30 ml/min/1.73 m2的患者中似乎是持续的，并且与这些药物的降糖效果不一致(N. Engl. J. Med. 377, 644–657 (2017); N. Engl. J. Med. 373, 2117–2128 (2015))。
第四，也是最重要的一点，PTDM患者通常具有较高的心血管风险，任何能够降低这一风险的干预措施都是值得赞赏的。

在PTDM患者中，非常需要这些药物类别的干预试验。医务人员和制药行业应该认真对待这种情况。目前，研究者发起的小型单中心安全性研究正在进行中，目标是解决短期疗效和安全性问题(表2)。

PTDM的药物相互作用

关于PTDM患者的多药物治疗和药物间相互作用，必须考虑几个问题。最重要的是，与免疫抑制剂的相互作用可能会使患者面临因免疫抑制药物血药浓度降低而导致器官排斥或因药物浓度升高而导致毒性的风险。这种相互作用可能与许多常用于PTDM患者的心血管保护药剂相关。免疫抑制剂也可能与口服降糖药物相互作用，并调节其作用。大多数接受SOT的患者采用基于CNI的免疫抑制方案。大多数中心使用他克莫司，但环孢霉素A仍被广泛使用。霉酚酸酯和类固醇通常与CNI联用，而mTOR抑制剂(西罗莫司和依维莫司)仅用于少数患者。最常见的药物间相互作用为与CNI的相互作用有关。这些相互作用主要发生在他克莫司或环孢霉素A与细胞色素P450 3 A4 (CYP3A4)或P糖蛋白(也称为多药耐药蛋白)的抑制剂或诱导剂一起给药时，因为这两种蛋白在底物特异性方面有显著重叠(Clin. Pharmacokinet. 41, 813–851 (2002))。环孢霉素A、他克莫司、西罗莫司和依维莫司均由CYP3A4代谢，但CYP3A5对西罗莫司和依维莫司有重要作用，在他克莫司的代谢中尤其重要(Drug Metab. Dispos. 34, 836–847 (2006))。

降糖药物与相互作用

降糖药物与CNIs、西罗莫司和依维莫司相互作用的可能性相当低。到目前为止，尚未确定口服降糖药物对他克莫司、环孢霉素A或mTOR抑制剂的药代动力学有实质性相互作用。然而，已有报告其中一些通过CYP3A4代谢的药物的生物利用度增加(Med. Clin. North Am. 100,535–550 (2016))，例如，与一些格列汀(沙格列汀和利格列汀)和瑞格列奈一起使用。然而，更令人担忧的是，随着大多数器官移植接受者的肾功能下降，一些降糖药物的半衰期可能会延长，肾功能也可能会随时间变化(N. Engl. J. Med. 349, 931–940 (2003))。

心血管药物与相互作用

他汀类药物常用于接受SOT伴或不伴PTDM治疗的患者。他汀类药物相关不良作用的风险已广为人知，在这些患者中，当CNI与他汀类药物同时使用时，他汀类药物的剂量通常会降低。CNI会增加某些他汀类药物(洛伐他汀、辛伐他汀和匹伐他汀)的生物利用度，应避免使用这些他汀类药物，尤其是与环孢霉素A联用时。然而，CNIs的生物利用度保持不变。瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀可考虑与环孢霉素A、他克莫司和西罗莫司一起使用，因为与这些他汀类药物的相互作用减少(Circulation134, e468–e495 (2016).)。

华法林主要由CYP2C9代谢，因此预计不会与免疫抑制药物相互作用。普遍认为，华法林与免疫抑制药物联合使用是安全的，因为药物剂量以治疗效果为指导，治疗效果采用国际标准化比率测量。目前，抗凝治疗的主要问题是在接受SOT的患者中使用非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOACs)的安全性。一项研究表明，与环孢霉素A和许多其他由CYP3A4代谢的药物一起使用时，NOACs出血的风险似乎降低(JAMA 318, 1250–1259 (2017))。相比之下，一项针对肝移植患者的研究显示，利伐沙班(一种NOAC)与环孢霉素A联合用药时的水平升高，而与他克莫司联合用药时的水平未升高(Transplantation 98, e12–e13 (2014))。对肾功能减退患者使用某些NOACs存在限制(Drugs 72, 1739–1753 (2012))。显然，在普遍建议使用NOACs治疗接受SOT的患者之前，需要更多的经验。

除一些钙通道阻滞剂之外，抗高血压药物通常对接受SOT的患者有效且安全。二氢吡啶类钙通道阻滞剂是安全的，因为它们通常与CNIs仅表现出轻微或非实质性的相互作用，但地尔硫卓与环孢霉素A联合给药可能导致环孢霉素A的血药浓度增加20%。他克莫司与其相比，这种作用不太明显(J. Clin. Pharm. Ther. 29, 425–430 (2004).)。维拉帕米可导致CNIs的生物利用度大幅增加，从而限制了其临床应用(Ther.Drug Monit. 29, 687–710 (2007))。此外，使用维拉帕米可提高西罗莫司的生物利用度(AAPS J. 6, e28 (2004))。

结论

PTDM是一个常见的SOT后的临床情况。其发病率随着年龄、中心性肥胖、高剂量免疫抑制方案、镁耗竭和巨细胞病毒和HCV感染等病毒感染而增加。HCV相关的PTDM在肝移植患者中尤其常见，在肝脂肪变性患者中更为常见。PTDM与早期心血管疾病和死亡有关，因此，尽管数据很少，但预防似乎比治疗更成功。

进入器官移植等待名单的患者应根据T2DM的常规风险评估(例如葡萄糖指数和中心性肥胖)进行评估。由于药物诱导的高血糖症，在移植后的前2个月内无法诊断出PTDM。诊断标准应包括空腹血糖水平和OGTT，因为SOT后早期HbA1c水平标准的敏感性太低。

从他克莫司转换为环孢霉素A逆转肾移植患者的PTDM效应(Am. J. Transplant. 18, 1726–1734(2018))。移植后前2个月期间的高血糖应主要用胰岛素治疗，而一些DPP4抑制剂已被检测并发现对肾移植患者是安全的。正在进行的研究正在检测二甲双胍和SGLT2抑制剂恩格列净在接受PTDM手术的肾移植患者中的安全性和疗效。

未来需要解决几个主要问题。

首先，需要解决移植前和移植后期间生活方式干预对预防和治疗PTDM的影响。
其次，还应考虑PTDM高危患者的最佳免疫抑制方案。
第三，需要在PTDM患者中对已被证明可降低T2DM高危患者心血管事件的新型降血糖药进行大规模干预试验。

这些问题以及治疗SOT患者的医生对PTDM认识的提高，可能会在未来减轻SOT这种常见且破坏性并发症的负担。

全文约23000字

陈康 2021-10

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其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你