移植后糖尿病的药物选用，收藏！

来源：医学之声 作者：高丽丽

移植后糖尿病的药物选用

移植后糖尿病（PTDM）是器官移植术后发现的糖尿病，是器官移植后常见的并发症。PTDM可增加移植物相关并发症的风险如排斥反应、移植物功能减退或丧失及感染，还会增加受者心血管疾病的发生。PTDM危险因素有移植相关与非移植相关，移植相关危险因素包括使用钙神经蛋白抑制剂（CNI）、糖皮质激素、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、病毒感染、移植后体质量增加等。

目前降糖药有双胍类（二甲双胍）、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂、DDP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂、胰岛素。那么，在肾移植后或肝移植后发现的糖尿病，降糖药如何选用呢？

一．免疫抑制剂对血糖的影响

⑴免疫抑制剂主要包括钙神经蛋白抑制剂（CNI）如他克莫司（FK506）和环孢素（CsA）、糖皮质激素、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、麦考酚酸（霉酚酸，MPA）类如霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）等。

药物	对血糖影响机制
CNI（他克莫司、环孢素等）	钙神经蛋白/活化T细胞核因子通路可调节胰岛β细胞的生长和功能，CNI因此能引起血糖升高，甚至导致PTDM。FK506的致病效应更强。
糖皮质激素	可刺激胰高血糖素分泌，增加肝糖输出，也可增加胰岛素抵抗并抑制胰岛素分泌，及诱导胰岛细胞凋亡。
mTOR抑制剂	影响胰岛素信号传导途经，加重胰岛素抵抗，且有抗增殖作用，可抑制β细胞增殖，促进β细胞凋亡。
其他	麦考酚酸（MPA）类、硫唑嘌呤（AZA）等的致病作用相对较低，但联用可能增加发病风险。

⑵免疫抑制剂对肝移植术后糖尿病的影响

肝移植术后	钙神经蛋白抑制剂（他克莫司）	钙神经蛋白抑制剂（环孢素A）	糖皮质激素	霉酚酸酯
糖尿病	＋＋	＋	＋＋＋	－

二．移植后糖尿病治疗药的选用

降糖药的选用需考虑药物的药理特性、降糖效果、药物不良反应及可能与受者的免疫抑制剂的药物相互作用等情况。

⑴降糖药特点

药物	作用机制	特点
双胍类 （二甲双胍）	减少肝糖输出；改善胰岛素抵抗。	①优点：减轻体质量，不增加低血糖风险；降低肥胖T2DM者心血管事件和死亡风险。 ②缺点：胃肠道反应；肾功能不全时乳酸酸中毒。
磺脲类	促进胰岛β细胞释放胰岛素	①优点：可降低HbA1c 1-2%。 ②缺点：低血糖、体质量增加、肾功能不全时蓄积。
噻唑烷二酮类（TZD）	增加胰岛素敏感性	①优点：经肝脏代谢并不增加低血糖风险。 ②缺点：液体潴留、增加心力衰竭风险；增加骨质疏松、骨折、膀胱癌风险。
格列奈类	促进早时相胰岛素分泌	①优点：吸收快、起效快、作用时间短、降低餐后血糖、不加速肾衰竭（瑞格列奈）。 ②缺点：低血糖、体质量增加、肾衰竭时剂量调整（那格列奈）。
α-糖苷酶抑制剂 （阿卡波糖）	延缓胃肠道碳水化合物吸收	①优点：低血糖事件少、不增加体质量且有减轻趋势。 ②缺点：胃肠道反应如腹泻和腹胀。
GLP-1受体激动剂（依克那肽、利拉鲁肽）	促进胰岛素分泌、减少胰高血糖素产生、增加饱腹感	①优点：不增加体质量(可能降低)、低血糖风险小、降血压。 ②缺点：胃肠道反应、胰腺炎影响药物吸收、肾功能损害、产生抗体。
DDP-4抑制剂 (西格列汀、维格列汀、利格列汀、沙格列汀)	减慢肠促胰岛 素失活	①优点：不增加体质量。 ②缺点：胰腺炎风险、可能致癌。
胰岛素	外源性降糖激素	①优点：有效减少微血管和大血管并发症，无“封顶效应”，剂型多。 ②缺点：体质量增加、皮下给药、低血糖、可能致癌。

⑵降糖药在移植受者中的选用

肾功能不全时需要调剂量的口服降糖药为双胍类、磺脲类、格列奈类、胰高血糖素样肽（GLP）-1受体激动剂或二肽基肽酶（DDP）-4抑制剂。需监测肝功能的为磺脲类和噻唑烷二酮（TZD）类。

TZD可用于肝、肾移植受者；二甲双胍在肾移植受者中是安全的，一般认为肾小球滤过率>60mL/min时可安全使用；DDP-4制剂不与免疫抑制剂相互作用。

结合β细胞功能衰竭机制和早期保护β细胞功能的理念，优先选择安全性良好、兼具β细胞保护作用的二甲双胍和DDP-4抑制剂。TZD和α-糖苷酶抑制剂也可选用，但TZD引起水钠潴留、心力衰竭和骨含量减少等不良反应，α-糖苷酶抑制剂的胃肠道不良反应严重影响耐受性。磺脲类促泌剂可加速β细胞功能衰竭，避免应用可能对保护胰腺分泌功能有益。

保护胰腺分泌功能是PTDM治疗的关键要素。移植后早期治疗可以胰岛素为主，稳定后逐步转变成胰岛素、口服降糖药、生活方式改变的综合性治疗。肝移植术后早期，若如合并明显的高血糖症状或明显升高的糖化血红蛋白水平，应考虑开始胰岛素治疗；当胰岛素需求量减少时，若移植肝功能正常应尝试口服降糖药。

药物	肾功能不全时的剂量
二甲双胍	减量：CKD3a期 停用：GFR<45mL/min
格列吡嗪	无需调整：CKD1-2期 减量：CKD3期
吡格列酮	无需调整：CKD1-3a期 慎用：CKD3b-5期
瑞格列奈	无需调整：CKD1-5期
那格列奈	无需调整：CKD1-3a期 减量：CKD3b-4期 慎用：CKD5期
阿卡波糖	禁用：CKD4-5期
利拉鲁肽	无需调整：eGFR≥60mL/min
利格列汀	无需调整
沙格列汀	减量
胰岛素	常常需要减量

注：按照药品说明书剂量使用

参考文献：

1中国移植后糖尿病诊疗技术规范（2019版）[J].器官移植,2019,10(1):1-6

2中国器官移植术后糖尿病诊疗指南（2016版）[J].器官移植,2016,7(6):407-414

3中国肝移植受者代谢病管理专家共识（2015版）[J].中华消化外科杂志,2015，14(8):602