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前沿 l 临床进展 1型糖尿病管理技术进展 编译：廖占林/陈康 CK经典文献翻译组 Lancet 2019; 394: 1265–73 廖占林 简介
引言 过去25年1型糖尿病管理取得了质的飞跃，尤其是在1993年公布关于经典糖尿病控制和并发症试验（DCCT研究）（N Engl J Med 1993; 329: 977–986）研究结果后将胰岛素强化治疗作为为糖尿病护理标准。血糖监测和胰岛素给药技术发展极大地提高了优化强化治疗时血糖控制能力。我们总结了科技在1型糖尿病管理中的地位：伴随着科技不断进步，我们对糖尿病管理技术的使用及对这些技术改进的未来期待也在不断改变。本篇文章主要关注血糖监测和胰岛素给药技术发展，也包括将这两者整合的系统设备的出现。 胰岛素给药 大多数1型糖尿病患者要么通过胰岛素注射要么通过持续皮下胰岛素给药（通常称胰岛素泵治疗）。胰岛素注射治疗的强化方案包括一个长效基础胰岛素（通常一天1至2次）和餐时速效胰岛素，通常称作每日多次注射治疗。目前可用的吸入型胰岛素制剂（美国加利福利亚西湖村曼恩凯德生物医疗公司研发的Afrezza产品）比皮下胰岛素更接近于生理胰岛素的时间效应，但是临床应用几乎没有。 胰岛素泵 可使用的胰岛素泵治疗已存在40多年了。大多数胰岛素泵需要泵与输注端的输液器连接，但另一种替代方案（贴片式胰岛素泵）已经可以使用，其通过一个集成的或非常短的输注装置在黏贴点直接将胰岛素输注到皮下。胰岛素泵技术有几项改进，包括能够设置白天和夜间多个不同的胰岛素基础输注速率，并在餐食以多种模式（比如双波和方波）输注胰岛素大剂量（N Engl J Med 2012; 366:1616–1624）。整合在泵或智能设备中的剂量运算器常常通过包含进餐营养数据来给出餐食胰岛素剂量建议。现代胰岛素泵能够将泵数据下载至电脑从而与血糖监测数据整合分析以改进糖尿病管理方案。大多数国家都在不断增加胰岛素泵的使用，但是各国对这项技术的理解程度仍存在很大差异：英国专科单位1型糖尿病患者胰岛素泵使用率1%-70%不等（NHS Digital.accessed Jan 24, 2019）。 胰岛素泵治疗与每日多次注射胰岛素治疗之间的疗效比较已争论了多年了（Diabet Med 2019; 36: 269–278）。由于被选择的这些试验持续时间短、使用泵的技术过时或参加试验的人员没有显著高于基线水平的糖化血红蛋白(HbA1c)或较基线水平低血糖发生率未显著增加，所以有关于这两种治疗方案的一些荟萃分析结果难以令人信服（Diabet Med 2008; 25: 765–74）。对比这两种治疗方案的疗效提示泵治疗更胜一筹的强有力的证据来自于一项关于平均效应值（HbA1c差异或严重低血糖发生率比值）的荟萃回归分析（Diabet Med 2015; 32: 1453–1459）。这项研究（DiabetMed 2015; 32: 1453–1459）表明胰岛素泵治疗在降低HbA1c水平（尤其是HbA1c显著升高的患者）及严重低血糖发生率（尤其是既往频繁发生严重低血糖的患者）方面有更好的疗效。但每次多次注射胰岛素与动态血糖监测技术（CGM）联合应用的患者可以达到与胰岛素泵治疗相似的结局。 在三家英国诊所进行的使用与英国国家健康与临床卓越研究所(NICE)指南一致的胰岛素泵治疗效果观察结果（Diabet Med 2017; 34: 1372–1379；Diabet Med 2014; 31: 1174–1177；Diabet Med 2016; 33: 1422–1426）显示：从每天多次注射胰岛素转换为胰岛素泵治疗2年后，HbA1c平均从9.3%(78mmol/mol)降至8.2%(66mmol/mol)。长期泵疗效的观察研究还表明：大多数1型糖尿病患者在起始胰岛素泵治疗至少5年内HbA1c改善和低血糖发生风险下降持续显现（Diabet Med 2014; 31: 1174–1177；DiabetMed 2016; 33: 1422–1426）。美国1型糖尿病数据共享中心（DiabetesCare 2015; 38: 971–978）也报道与每日多次注射胰岛素治疗相比，胰岛素泵治疗发生严重低血糖频率下降。在包含16570名1型糖尿病患者（1-18岁）的多国SWEET（Bettercontrol in Pediatric and Adolescent diabeteS: Working to crEate CEnTers ofReference）注册中心的数据（Pediatr Diabetes 2016; 17 (suppl23): 38–45）并结合26个国家（19个欧盟国家和7个其他国家）的数据显示：与每日多次注射胰岛素治疗相比，胰岛素泵治疗显著降低HbA1c水平。相关性研究表明胰岛素泵使用的差异可以作为导致各国血糖控制差异的原因之一。超过5400名儿童和青少年1型糖尿病患者的三项大型跨大西洋研究数据（ Diabetologia 2016; 59: 87–91）显示：在英格兰和威尔士胰岛素泵使用率最低（德国和奥地利分别为14%、41%，美国为47%），英格兰和威尔士HbA1c最高（德国和奥地利分别为8.9%[74mmol/mol]和8.0%[64mmol/mol]，美国为8.3%[67mmol/mol]）。就死亡率而言，瑞典国家糖尿病登记中心数据（BMJ 2015; 350: h3234）显示：与使用每日多次注射胰岛素治疗相比，使用胰岛素泵治疗的成人1型糖尿病患者全因及心血管死亡率更低。一项有关胰岛素泵与每日多次注射胰岛素治疗比较的随机试验（BMJ 2017; 356: j1285）发现，在每组糖尿病结构化教育同等情况下，胰岛素泵治疗有更好的治疗满意度及更优质的糖尿病相关的生活质量（比如饮食自由性和日常繁琐性）。在儿童1型糖尿病患者中进行的观察性研究（Diabet Med 2009; 26: 493–501）表明：当患者从每日多次注射胰岛素治疗转换为胰岛素泵治疗时，伴随着父母压力、对低血糖的担忧程度和糖尿病整体花费的降低，自我报告和父母报告的糖尿病特异性生活质量提高。 理论上讲，由于输注设备故障引起的胰岛素输注减少，胰岛素泵治疗可能会增加糖尿病酮症酸中毒的风险。然而多项研究（Pediatr Diabetes 2013;14: 447–454；JAMA 2017; 318: 1358–1366；JClin Endocrinol Metab 2013; 98: 3411–3419）表明：与每日多次注射胰岛素治疗相比，胰岛素泵治疗糖尿病酮症酸中毒的发生率并没有增加或者更少。虽然胰岛素泵治疗是安全的，但研究者们（ Diabetes Technol Ther2016; 18: 820–824；Diabetes Technol Ther2014; 16: 145–449）也报导了泵故障和输液器问题是时常发生的。由欧洲糖尿病研究协会和美国糖尿病协会要求有一个更加严格、标准、透明的方法来审查和评估公司生产的胰岛素泵的安全性和不良事件报告（Diabetes Care 2015; 38:716–722）。 一项包含8个国家（澳大利亚、加拿大、丹麦、意大利、波兰、西班牙、英国和美国）11个对比胰岛素泵治疗与每日多次注射胰岛素治疗治疗成本-疗效研究的系统综述（DiabetMed 2015; 32: 1415–1424）表明：虽然胰岛素泵治疗的平均花费比每日多次注射胰岛素治疗高1.4倍，但这些费用在降低糖尿病后续并发症和改善代谢控制方面的费用节省可抵消一部分。NICE指南（NationalInstitute for Health and Care Excellence.accessed April 26, 2019）有关胰岛素泵治疗适应症的定义就是基于成本-疗效，并且自2008年（2011年审查）以来未曾改变。已经提供的胰岛素泵的指导和最佳操作步骤（Association of British ClinicalDiabetologists Diabetes Technology Network.accessed Jan 23, 2019；DiabetMed 2019; 36: 269–278）将会帮助使用者使用胰岛素泵治疗时实现和维持最优控制。 智能笔和移动设备应用 尽管一些注射胰岛素使用者每次注射时仍从小瓶中抽取胰岛素，但现在许多患者使用一次性或可重复使用的胰岛素笔，其中包含预填充的胰岛素笔芯。随着现在改装或专用智能笔提供与智能手机上应用程序或云端无线连接来记录胰岛素输注剂量、时间和大剂量计算并进行数据共享，胰岛素笔技术也在不断发展。 许多用于糖尿病自我管理的智能手机应用程序现在都可以使用，并可以提供血糖数据记录、食物摄入计算（包括照片识别）、身体活动追踪、胰岛素剂量推荐、数据传输以及患者教育。但和智能笔一样，几乎没有对照试验来为这些应用的疗效提供证据。 胰岛素输注技术的未来发展 输液器被广泛认为是胰岛素泵治疗的薄弱环节之一（Diabetes Technol Ther 2016; 18: 327–333）。尽管一个小型研究（DiabetesTechnol Ther 2014; 16: 15–19）显示一些聚四氟乙烯或钢制导管在长达7天内可正常工作，但除了输液器因胰岛素沉积或管道缠结导致的管道堵塞问题外，还有输注部位发生炎症和潜在感染都将输液器的使用限制在3天之内。理解输注部位的生物化学和细胞反应，以及它们与穿刺组件之间及与继而产生的血糖控制（尤其是可变性）之间有何关系是接下来数年的研究重点（Sci Rep 2018; 8: 1132）；在严重酮症发生之前及早检测输液器故障的能力提升也同样如此（J Diabetes Sci Technol 2016; 10:1268–1276）。新的输注端材质、加工和设计方案正在开发和测试中，希望能大大延长输液器的使用寿命和可靠性。皮内胰岛素输注的早期研究（J Diabetes Sci Technol2014; 8: 453–457）表明皮内胰岛素输注吸收曲线更接近双相胰岛素释放的生理效应，但需要进一步的研究证实。 血糖监测 血糖监测方法已有显著改进：从1980年代以前的尿液检测到1978年推出的便携式血糖仪的自我血糖监测，再到1999年推出的CGM系统。在所有1型糖尿病管理技术发展中，用血糖仪随时随地测量血糖浓度的能力提高无疑是最大的进步。 血糖仪 家庭式血糖仪的推出通过为患者提供自我管理和胰岛素强化治疗的能力极大改变了1型糖尿病的治疗。自推出以来，血糖仪越来越小、越来越精确:测量血糖浓度的时间已经缩减至几秒钟，所需血液样本已缩小至几分之一微升。现在一些血糖仪可以直接为其他设备（比如胰岛素泵）提供血糖测量信息并可将血糖测量数据发送至智能手机和云端。大多数血糖仪符合国际标准化组织制定的精确度标准（InternationalOrganization for Standardization.accessed Jan 24, 2019）。然而与参考血糖测量结果比对时血糖仪之间的准确度差异很大，平均相对偏差范围从5%到＞10%不等（JDiabetes Sci Technol 2017; 11: 558–66；DiabetesCare 2018; 41: 1681–1688）。 动态血糖监测 CGM系统作为血糖仪的补充方案已经开始，并且在过去的2年里已经开始替代它们。CGM系统包含一个用于监测组织液葡萄糖浓度（每1-5分钟）的一次性传感器，和一个（每隔5-15分钟）用于存储血糖值或将血糖值发送至接收器、智能手机、智能手表及可能传至云端的传输器。组织间液的葡萄糖浓度通常与血糖值接近，尤其当葡萄糖浓度稳定时，平均比血糖值延后4分钟（DiabetesTechnol Ther 2018; 20: 428–433）。然而，在葡萄糖浓度急剧波动时，延后更明显。对于发送血糖数据至云端的设备来说，血糖值可与其他人共享。特别是对1型糖尿病患者的父母和照顾者而言，这个功能尤为适用。一些版本的CGM系统还能收集7-14天的（病人无法实时看到）血糖数据，这些数据被存储起来供医疗保健专业人员进行回顾性评估(通常称为专业动态血糖监测）。 初代三大主要CGMs在2000年代初推出，所有系统都有一个连接在传感器上的外部发射器，一根小电极丝插入皮下。这三个CGMs用于第一次评估CGM疗效的研究中，这项研究是由JDRF开展的一项随机临床试验（N Engl J Med 2008; 359:1464–1476），文章发表于2008年。这项研究（NEngl J Med 2008; 359: 1464–1476）显示了使用CGM在降低HbA1c水平和成人发生低血糖方面的有利作用；但当HbA1c基础水平≥7.0%（≥53mmol/mol）时，在8-25岁的患者中未有上述益处。然而，对于每周使用CGM≥6天的年轻人来说，其疗效益处与成人相似。一项平行试验（Diabetes Care 2009; 32: 1378–1383）显示：当基线HbA1c水平＜7.0%，与使用标准血糖仪监测血糖对比，使用CGM设备改善成人和儿童血糖控制并降低生化低血糖发生率。后续的试验（Diabetologia 2012; 55:3155–3162；Diabetes Care 2011; 34:795–800；N Engl J Med 2010; 363:311–320；Diabetologia 2009; 52:1250–1257）用类似的CGM技术再次肯定了动态血糖监测的益处。 自从这些研究完成后，传感器的准确性得到了提高，传感器变得更小、更耐用，更重要的是，比第一批系统更易使用（Sensors (Basel) 2016;16: e2093）。目前发表的一篇文章（Diabetes Technol Ther 2017; 19: S25–37）综合分析了CGM相关研究文章。在美国（JAMA 2017; 317: 371–378）和瑞典（JAMA2017; 317: 379–387）分别进行的随机试验评估了每日多次注射胰岛素治疗的成人1型糖尿病患者对CGM的使用。这些试验（JAMA2017; 317: 371–378；JAMA 2017; 317: 379–387）显示了使用CGM降低HbA1c和低血糖发生的优势，与其他使用CGM同时使用胰岛素泵的研究（N Engl J Med 2008; 359:1464–1476）所得到的结果相似。与美国青少年糖尿病研究基金会（JDRF）所开展的随机对照试验相比，这些研究（Diabetes Care 2017; 40: 736–741）表明动态血糖监测使用程度更高、满意度更好，与提高糖尿病特异性生活质量一样好。对1型糖尿病成人单独进行的随机试验（Lancet 2018; 391: 1367–1377；DiabetesCare 2018; 41: 1600–1607；LancetDiabetes Endocrinol 2016; 4: 893–902）显示：与使用标准血糖监测的对照组相比，使用CGM降低了严重低血糖事件。临床试验数据也显示出使用CGM在降低HbA1c水平方面的获益。在美国1型糖尿病多中心临床研究中，使用CGM监测血糖的患者比没有使用该方法的患者HbA1c水平降的更低，同时胰岛素泵使用者比每日多次注射胰岛素治疗者HbA1c水平降的更低。在CGM使用者中，联合胰岛素泵使用者HbA1c水平下降幅度与每日多次注射胰岛素治疗相似（Diabetes Care 2015; 38:971–978；Diabetes Technol Ther2019; 21: 66–72）。在2019届ADA会议上展示的三项随机试验结果表明在＜8岁的儿童（项目注册号NCT02912728）、14-24岁的青少年（项目注册号NCT03263494）以及＞60岁的老年（项目注册号NCT03240432）患者中使用CGM降低低血糖、高血糖发生率以及两者同时存在时皆有有效性。 实时CGM传感器包括：
表1：动态血糖监测和间歇扫描动态血糖监测特点 Senseonics Eversense系统有一个由保健机构完全植入皮下并发挥功能长达90-180天的传感器。实时CGMs的一个改良版是AbbottFreeStyle Libre（由美国加利福尼亚阿拉梅达Abbott糖尿病管理中心研发），葡萄糖测量数据可储存在这个传感器里达14天，当患者通过传感器扫描接收器或智能手机以传输葡萄糖数据时，可以进行回顾性分析。这种CGM被当作瞬感血糖监测仪或间歇扫描CGM（Lancet 2016; 388: 2254–2263）。瞬感和初代间歇式扫描CGM系统的最主要的区别是初代间歇式扫描监测血糖设备并没有报警系统，而瞬感CGM有一个报警器以警惕使用者超过用户指定的低血糖、高血糖、急剧血糖变化情况。过去一年在欧洲选择性推出的Abbott瞬感2代（美国加利福尼亚阿拉梅达Abbott糖尿病管理中心），有一个可随意选择的报警器。对频繁发生严重低血糖及低血糖反应受损的患者来说，由于实时低血糖报警的益处，首选这类CGM，但新版本有低血糖警报的间歇性扫描CGM需要被评估后再用于这类患者。尽管CGM传感器不如最精确的血糖仪精确，但CGM精确度（US Food and Drug Administration. accessed Jan 24, 2019;Food and Drug Administration. accessed Jan 24, 2019; Food and Drug Administration.accessed Jan 24, 2019; Food and Drug Administration. accessed Jan 24, 2019）相当于或优于大多数血糖仪的精确度（J Diabetes Sci Technol 2017; 11: 558–566；Diabetes Care 2018; 41: 1681–1688）。 直到2017年，CGM仅仅被获批作为血糖仪的辅助手段，这意味着CGM测数据可用作糖尿病治疗指导，但餐时速效胰岛素剂量和证实低血糖、高血糖需要血糖仪测量。REPLACEBG研究（DiabetesCare 2017; 40: 538–545）显示基于CGM测量值的餐食胰岛素剂量与基于血糖仪测量值一样安全可信。Dexcom G5传感器（美国加利福尼亚圣迭戈Dexcom公司），Dexcom G6传感器和AbbottFreestyle Libre 已获FDA和欧盟批准作为血糖仪替代手段来指导胰岛素剂量。Senseonics Eversense也收到了FDA类似的批准。 另一个是CGM传感器校准方面的改进，曾经至少需要一天2次的血糖仪测量数据来校准。Dexcom G6和AbbottFreestyle Libre由原厂校准，并不需要血糖仪检测结果来校准；然而，Medtronic Guardian Sensor 3和Senseonics Eversense传感器需要至少一天2次的血糖仪检测结果来校准。 与早期系统相比，现代CGM报告数据可使患者和保健机构提供的信息更好的显示。标准化的报告，比如动态血糖概要（Diabetes Technol Ther 2013; 15: 198–211）,指出CGM血糖监测的核心指标包括特定时间段内不同范围内的葡萄糖值比例、每个血糖监测数据范围的推荐目标以及根据一天中的时间分布的可视化显示。共识小组已就10个CGM核心指标的报告（见表2）达成一致（ Diabetes Care 2017; 40: 1631–1640）,并就使用CGM标准来评估血糖控制标准达成一致（Diabetes Care 2019; 42: 1593–1603），相关信息科见公众号内TIR共识报告中文译文，链接：指南共识 l CGM临床靶标数据解释：TIR共识国际建议2019**。多个研究表明CGM10-14天血糖数据通常较好的反映了近3月血糖控制情况，同时也足以计算HbA1c估测值（DiabetesTechnol Ther 2018; 20: 314–316），其被称作血糖管理指标（Diabetes Care 2018; 41: 2275–2280）。 表2：与动态血糖监测数据报告相关的指标
美国糖尿病协会发布的《2019年糖尿病医疗保健标准》（Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S71–80；关于该标准可见公众号内中文译文：指南共识 l 2019ADA糖尿病医学诊疗标准（目录+中文译文全文链接）**）、美国临床内分泌学家协会（Endorcrine Practice 2017; 23: 629–632；EndocrPract 2016; 22: 1008–1021）和国际儿童和青少年糖尿病学会（Pediatr Diabetes 2018; 19 (suppl 27): 105–114；Pediatr Diabetes 2018; 19 (suppl 27): 84–104）均支持1型糖尿病患者使用CGMs和间歇式扫描CGMs。内分泌协会开始推荐基于CGMs数据来实时调整儿童和成人患者胰岛素剂量（J Endocr Soc 2017; 1: 1445–1460；JEndocr Soc 2017; 1: 1461–1476）。CGMs数据可视化方法将继续改进，并辅助决策支持和人工智能，以确定一天中的关注时间，并为变更治疗方案提供建议。一些研究者尝试开发一种无创测血糖方法，虽然就开发商业化产品方面没有取得成功，但该领域的工作仍在持续进行中。 胰岛素自动给药系统 胰岛素自动给药系统，也称作自动胰岛素输送、闭环、人工胰腺。这类系统由能测量葡萄糖浓度（上文提到的组织间液葡萄糖浓度）的CGM、胰岛素泵和输注模块（用葡萄糖浓度和先前的胰岛素给药数据来调整胰岛素给药）组成。 过去几年，伴随着AaronKowalski所代表的JDRF倡导由初代（Diabetes Technol Ther 2009; 11 (suppl 1): S113–119）和改良版（Diabetes Care 2015; 38: 1036–1043）后续形成的商业化人工胰腺系统功能不断增加，自动化系统也不断成形。初代系统被看作是低血糖胰岛素暂停泵，即如果达到了低血糖临界值可暂停基础胰岛素输注（美国加利福利亚北岭市美敦力糖尿病研发基地研发的Medtronic Veo 630G）。后续开发的有Medtronic640G（由美国加利福利亚北岭市Medtronic糖尿病研发基地所研发）和最新的当系统计算预测可能发生低血糖时可以暂停或减少胰岛素输注的Tandem BasalIQ系统（美国加利福利亚圣地亚哥Tandem糖尿病护理中心所研发），后者被视作预测低血糖暂缓胰岛素输注系统。有关低血糖暂缓胰岛素输注和预测低血糖暂缓胰岛素输注的研究显示出它们在降低低血糖发生中的有效性（ Diabetes Care 2018; 41:303–310；Diabetes Care 2017; 40:764–770；N Engl J Med 2013; 369:224–232；Diabetes Care 2018; 41:2155–2161；JAMA 2013; 310: 1240–1247）；同时在成人1型糖尿病低血糖发生高风险人群中进行的一项长达6月随机试验（Lancet DiabetesEndocrinol 2019; 7: 462–472）也显示：与用胰岛素泵联合使用标准血糖仪监测血糖的对照组相比，预测系统显著减少严重低血糖事件的发作频率。 为应对血糖水平而自动化减少或增加胰岛素剂量的首个胰岛素自动化给药系统分别于2017年和2018年在美国和欧洲上市。除了预测低血糖暂缓胰岛素给药功能之外，该系统（由美国加利福利亚北岭市Medtronic糖尿病研发基地研发的Medtronic670G）还有为应对存在的或预测可能出现的高血糖来增加胰岛素给药剂量。该系统并没有完全自动化，因而被认为是混合闭环系统。用户必须说明进餐时间计划、提供碳水化合物摄入计划信息来激活合适的胰岛素剂量。截至2019年1月1日，Medtronic670G是唯一一款可使用的胰岛素自动给药的商用混合闭环系统，并在美国获得监管机构批准及在欧洲获得CE认证，允许该设备在年龄≥7岁患者中使用。关于Medtronic670G系统发布的文章仅限于单臂研究设计，旨在为获得美国监管机构批准提供足够的安全数据（JAMA 2016; 316: 1407–1408；Diabetes Technol Ther 2019; 21: 11–19；Diabetes Technol Ther 2017; 19: 155–163）。美国正在进行一项评估该系统的大型随机试验(NCT02748018)。 Diabeloop（位于法国格勒诺布尔）用于胰岛素自动给药研发的一款混合闭环系统，其使用Kaleido贴片式泵（由荷兰乌特勒支的Kaleido公司研发）以及Dexcom G6传感器，并在2018年获得CE认证。该设备预计将于2019年在欧洲上市。在一项交叉试验（分两个周期，每个周期12周，N=68）（LancetDigital Health 2019; 1: e17–25）中，与同时使用胰岛素泵及CGM(即传感器增强型胰岛素泵)的对照组相比，使用混合闭环系统增加了血糖浓度在3.9-10.0mmol/L（70-180mg/dL）范围内的时间占比，并减少了低血糖的发生。具有Control-IQ技术的TandemX2（由美国加利福利亚圣地亚哥Tandem糖尿病护理中心研发）（DiabetesCare 2018; 41: 2634–2636）预计可能在2019年上市。公布在2019年ADA年会上的一项为期6月多中心参与的随机试验（N=168；年龄：14-71岁；项目注册号NCT03563313）对使用具有Control-IQ技术的TandemX2的试验组与使用传感器增强型胰岛素泵技术的对照组进行安全性、有效性比较。这项研究（N Engl J Med (in press)）显示：与对照组相比，试验组葡萄糖浓度在3.9-10.0mmol/L(70-180mg/dL)范围内的时间占比增加，葡萄糖浓度＞10.0mmol/L(180mg/dL)、＜3.9mmol/L(70mg/dL)或＜3.0mmol/L(54mg/dL)的时间占比减少；平均葡萄糖浓度和HbA1c浓度也降低。 几个其他使用混合闭环算法的胰岛素自动化输注系统正在测试中。剑桥大学（位于英国剑桥）研发的一款这种类型设备已经过广泛测试，包括一项为期3月的随机试验（N=65；年龄：6-65岁）（Lancet 2018; 392: 1321–1329）显示：使用混合闭环系统的试验组与使用传感器增强型胰岛素泵治疗的对照组相比，试验组患者高血糖、低血糖发生率显著降低，并且HbA1c水平显著下降。我们并不知晓其他存在的已经过至少为期3月随机试验测试的胰岛素自动化给药系统。对用胰岛素自动化给药系统的随机试验使用荟萃分析方法分析发布了一篇系统综述，但其中大多数试验规模小、试验时间短（Lancet DiabetesEndocrinol 2017; 5: 501–512）。 目前的胰岛素自动化给药系统的一个主要限制与胰岛素动力学有关:不仅皮下输送胰岛素时起效缓慢，而且持续作用几小时。尽管有一个设备能监测进食情况，但因胰岛素起效太慢而不能预防餐后高血糖，而且为了使血糖升高幅度最小化而过度输注胰岛素常常会增加餐后低血糖的风险。因此，用户需要将计划进餐信息输入系统以尽早输注一个胰岛素大剂量。即使计划进餐信息已输入，但使用胰岛素自动化给药系统仍频繁发生餐后高血糖；尽管总体高血糖发生率有所减少，白天高血糖仍频繁发生。为了有效地从混合闭环系统转向完全闭环系统，可能需要起效更滑的胰岛素或替代给药途径(如腹膜内)。 正在开发用于胰岛素自动化给药系统的双激素系统，其胰高血糖素与胰岛素结合使用可使低血糖发生率最小化；而且为了使不具有低血糖风险增加的高血糖最小化，可能胰岛素给药更加激进（N Engl J Med 2014; 371:313–325）。为了努力减少餐后高血糖，在胰岛素自动给药系统（Diabetes Care 2016; 39:1127–1134）中也加入了普兰林肽（胰淀素类似物，可以降低胃排空，减少高血糖素释放）来研究。应用在胰岛素自动化给药系统的其他强化功能包括将额外生理需要量纳入运算公式中，比如心率、体力活动和压力指标。 最后，有人开发了几款被称作doityourself系统的用于个人使用的胰岛素自动给药系统，主要是提供给他们自己或其他人自己使用。这类系统中的CGMs和胰岛素泵使用开放算法方式联系起来。开放式人工胰腺系统（OpenAPS）是促进doityourself系统应用的开发项目（Diabetes Technol Ther 2017; 19: 209–219；JDiabetes Sci Technol 2016; 10: 1411；Diabetes Technol Ther2018; 20: 744–750）。目前正在对该环式系统进行一项大规模前瞻性观察性研究，以获取安全性和实用性方面的数据(NCT03838900)。 1型糖尿病特殊人群使用的技术 动态血糖监测和胰岛素自动给药系统可能对某些1型糖尿病患者有明显的益处。CONCEPTT随机试验（1型糖尿病女性患者妊娠期动态血糖血糖监测试验）（ Lancet 2017; 390: 2347–2359）表明：与使用标准血糖监测的对照组相比，糖尿病女性患者在妊娠期使用CGM可降低高血糖发生率降低，并改善新生儿结局。在糖尿病孕妇中使用胰岛素自动给药系统也已成功进行了测试（Diabetes Care 2018; 41:1391–1399；N Engl J Med 2016; 375:644–654）。现在需要进一步研究来评估在妊娠期、年轻人（Diabetes Care 2019; 42:594–600）、老年人、低血糖意识受损的人、一些种族和少数民族群体以及社会经济地位较低的人（通常无法获得先进的技术）中较长时间使用胰岛素自动给药系统情况。在初次确诊1型糖尿病时是否应该立即应用动态血糖监测或自动胰岛素输送系统仍有待证实。使用CGMs变得更容易，负担更少，而且作为先进技术的第一种形式现在往往是在确诊1型糖尿病后不久就开始（Curr Diab Rep 2019; 19:50）。因此，开展临床试验来评估早期使用CGM的益处将越来越困难。已发现胰岛素泵治疗对新诊断的1型糖尿病儿童安全、有效且可接受，尽管没有多少胰岛素泵治疗与每日多次注射胰岛素治疗有效性比较的证据（Diabet Med 2019; 36: 269–278），一些指南仍推荐将其作为在这一群体中每日多次注射的替代方案（National Institute for Health andCare Excellence.accessed Aug 19, 2019）。 住院糖尿病患者以及无糖尿病的危重患者都对CGMs抱有期望（Diabetes Care 2018; 41:1579–1589；J Diabetes Sci Technol2017; 11: 1036–1044）。初步研究（N Engl J Med 2018; 379:547–556）显示了收住院的糖尿病患者使用胰岛素自动给药系统的获益；然而仍需要进一步研究来评估动态血糖监测和胰岛素自动给药系统在住院患者中的作用。 结论 过去几年，1型糖尿病管理技术的可用性显著增加。CGMs变得越来越小、越来越精确，并提供了更好的血糖数据显示能力和远程血糖监测控制能力。已经开发了胰岛素给药的自动化系统，其可同时降低高血糖和低血糖发生率。接下来5年，伴随着动态血糖监测系统的不断改进和被推出的胰岛素自动化给药系统越来越多，糖尿病管理技术发展也将取得巨大进步。因此需要将技术使用从内分泌学实践扩展到初级保健中，以便将CGM数据和报告随时整合到电子健康记录设备中。需要将技术使用从内分泌学实践扩展到初级保健中来开发用于起始动态葡萄糖监测系统使用的程序，最终开发临床之外的远程胰岛素自动给药系统，并评估这些系统的成本-效益情况及其对生活质量的影响。还需要继续努力开发决策支持工具，来帮助患者和提供者使用这些设备来优化糖尿病管理，这将对不使用胰岛素自动给药系统的患者尤为有价值。增加所有可能受益的患者使用糖尿病技术的机会必将是一个优先选项。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 |
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